归档

• 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
• 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
• 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。

Macrocycle Screening against the C-Terminal Region of CHD4 Uncovers Its Role as an Interaction Hub in the Formation of the Nucleosome Remodeling and Deacetylase Complex ↗

• 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
• 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
• 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。

Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗

• 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
• 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
• 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。

Discovery of G2019S Mutant Selective LRRK2 Inhibitors Based on an Indazole Octahydrocyclopenta[c]pyrrole-Based Hybrid Chemotype ↗

• 以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。
• WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。
• 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。

Discovery of a Potent, Selective, and Orally Efficacious STAT6 PROTAC for the Treatment of Atopic Dermatitis ↗

• 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
• 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
• 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。

Discovery of Novel Oral Covalent Inhibitors Targeting Active GTP-Bound KRAS G12C with Potent Antitumor Activity ↗

• 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
• 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
• 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。

Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗

• 近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。
• 研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。
• 机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。

Assessing the Generalizability of Machine Learning and Physics-Based Methods with DNA-Encoded Libraries ↗

• 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
• 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
• 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。

Antivirulence Benzothiophenes Inhibit Intracellular Mycobacterium tuberculosis by Targeting the Sensor Histidine Kinase MprB ↗

• TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
• 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
• 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。

Development of DCL1191 as a Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitor for Autophagy-Associated Transcription Factor EB (TFEB) ↗

• 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
• 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
• 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。

Structure-Based Design of HDAC6 Inhibitors Targeting the L2 Pocket: Modulating Autophagy and Liquid−Liquid Phase Separation in Lung Cancer ↗

• PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。
• 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。
• 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。

Development of N-Hydroxyindole-2-Carboxamides as New Host-Targeted Broad-Spectrum Antiviral Agents Against Human Respiratory Viruses ↗

• 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
• 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
• 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。

Design, Synthesis, and Comparative Selection Analysis of a Chemically Diverse Peptide-Like DNA-Encoded Library ↗

• 丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。
• 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。
• 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。

Discovery of Thiazolamide-based PI4KIIIβ/HDAC Dual Inhibitors with Potent Activity against Hepatitis C Virus ↗

• 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
• 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
• D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。

Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗

• 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
• 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
• 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。

Discovery of a Novel Dual Inhibitor Targeting Tubulin and Histone Deacetylase 8 for Treatment of the Ovarian Cancer ↗

• 借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。
• 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。
• 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。

Solid-phase synthesis and structure-degradation relationships of VHL-recruiting PROTACs for preferential histone deacetylase 6 degradation ↗

• 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
• 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
• 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。

Enhancing Natural Product Therapy with PROTACs: Targeted Degradation of TLR4 Confers Potent Endothelial Protection ↗

• 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
• 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
• 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。

Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗

• 通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。
• 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。
• 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。

Discovery of Diaryl Pyrimidine-Guanidine Derivatives as Jumonji C Domain-Containing Lysine Histone Demethylase (KDM) Inhibitors with In Vivo Anti-Cervical Cancer Activity ↗

• 双靶点配体将MOR部分激动剂TRV734与D3R拮抗的反式环丙胺骨架融合,目标是更安全的阿片类镇痛药。
• (R)-LS02-14与TRV734镇痛作用强,但滥用倾向和呼吸抑制信号相近。
• D3R/MOR比低得多的(R)-LS01-64镇痛较弱,但强化与条件性奖赏效应更弱,对呼吸影响也小。

Further Development of Dual-Target Mu Opioid Receptor-Dopamine D3 Receptor (MOR-D3R) Ligands as Novel Therapeutics ↗

• 围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。
• CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。
• 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。

Design, Synthesis, and Pharmacological Profiling of Serine/Threonine Kinase 33 (STK33) Inhibitors for Nonhormonal Male Contraception ↗

• 以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。
• 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。
• 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。

Design, Synthesis and Evaluation Donepezil-Based Dual BuChE/FAAH Inhibitors for Alzheimer's Disease Therapy ↗

• FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。
• 分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。
• 基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。

FlexENN: A Graph Neural Network for Binding Energy Prediction of Globular and Intrinsically Disordered Protein Complexes ↗

• 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
• 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
• 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。

Discovery of G2019S Mutant Selective LRRK2 Inhibitors Based on an Indazole Octahydrocyclopenta[c]pyrrole-Based Hybrid Chemotype ↗

• 采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。
• 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。
• 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。

A Selective Bis-Catecholate Siderophore-Ampicillin Conjugate Expands Activity against Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa ↗

• 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
• 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
• 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。

Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗

• 以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。
• 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。
• 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。

Kinetic Target-Guided Discovery of Selective Nanomolar Hydroxamic Acid–Based Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa Elastase LasB ↗

• 对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。
• 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。
• 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。

Masked Bisphosphonate Inhibitors of Acid Sphingomyelinase: Improved Cell Penetration and Potency ↗

• 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
• SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
• SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。

Discovery and Optimization of a Novel Brain-Penetrant Colchicine-Binding Site Ligand for Treatment of Glioma ↗

• DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
• 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
• 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。

Discovery of Potent, Selective DNMT1 PROTAC Degraders: Simultaneous Blockade of Catalytic and Non-Catalytic Functions for Liver Fibrosis Therapy ↗

• ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
• 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
• 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。

Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗

• FragDock利用已知反应将易合成的构建模块组装成分子,并通过约束预设核心构象的锚定对接(tethered docking)进行评分。
• FragDockRL在此基础上引入强化学习:以rDock锚定对接加SMINA评分得到的奖励,驱动改进的深度Q网络逐步引导分子生长。
• 该方法在包括一种受体酪氨酸激酶在内的三个重要治疗靶点上进行了评估。

FragDockRL: A Reinforcement Learning Method for Fragment-Based Ligand Design via Building-Block Assembly and Tethered Docking ↗

• 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
• HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
• 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。

Discovery of an HDAC2-Selective Inhibitor via Enzyme−Inhibitor-Binding Thermodynamics/Kinetics as a Prospective Neurological Disorder Drug ↗

• Hsp90泛抑制剂因抑制范围过宽而难以推进临床,因此人们转向吲唑酮类Hsp90β选择性化合物,但早期化合物需要漫长优化才能成药。
• 本研究同时修饰吲唑酮“北侧”片段和“西南侧”取代基,检验两个区域各自的优点能否叠加。
• 所得嵌合型抑制剂在保留Hsp90β亲和力和选择性的同时,调整了关键药代参数。

Chimeric Hsp90β-Selective Inhibitors Confer Enhanced Affinity, Selectivity, and Drug-Like Properties ↗

• 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
• 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
• 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。

Translational Application of the Five-Star Matrix for the Structure-Guided Optimization of a Bicyclopiperazine DEL Hit into Bcpz 1.5: A Potent Monoacylglycerol Lipase Inhibitor with Functional Inhibition in Human Brain Homogenate and Efficacy in Neuroinflammatory Models ↗

• QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。
• 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。
• 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。

Accelerated Hit Identification and Optimization of a Novel Class of Cellularly Active QPCT/L Inhibitors ↗

• 作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。
• 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。

How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗

• 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
• SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
• 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。

Frespaciguat (MK-5475): A Novel Inhaled Soluble Guanylate Cyclase Stimulator for Pulmonary Hypertension Associated with COPD ↗

• 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
• 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
• 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。

Discovery of a Protein Kinase R-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK) Inhibitor Suitable for Clinical Progression ↗

• POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
• 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
• 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。

Discovery of a Novel Series of Benzimidazoles/Purines as Potent, Selective and Orally Active Inhibitors of the DNA Polymerase Activity of POLQ ↗

• 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
• 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
• 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。

Sulfonium Modification of Echinocandins: An Effective Strategy to Combat Intrinsically Resistant Cryptococcus via Membrane Disruption and Enhanced Cell Wall Biosynthesis Inhibition ↗

• ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
• 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
• 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。

Discovery and Optimization of Isoform Selective ULK1 Degraders to Enhance Antitumor Activity in KRAS-Mutant Cancer ↗

• 针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。
• 对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。
• 最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。

Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗

• 羊毛甾醇可抑制蛋白聚集,但理化性质和药代较差,作者因此调节了3位羟基和脂肪侧链周围的亲水-亲脂平衡。
• 系统筛选得到化合物10,代谢稳定性和成药性质明显改善。
• 口服化合物10可改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆缺陷并降低Aβ负荷。

Discovery of a BBB-Penetrant Lanosterol Derivative as an Aβ Aggregation Inhibitor for Alzheimer’s Disease ↗

• 合成了手性咪唑喹啉化合物库,并在HEK-Blue hTLR7和hTLR8报告细胞中进行评价。
• 构效关系研究得到强效的TLR7/8双重激动剂,同一系列中也得到双重拮抗剂。
• 活性取决于立体化学,可能是因为两种对映体在TLR7/8结合口袋中的相互作用不同。

Investigation of Chiral Imidazoquinoline Based Heterocyclic Small Molecules on TLR7/8 Modulatory Activity ↗

• PKMYT1在G2/M检查点抑制CDK1,阻断它会迫使细胞提前进入有丝分裂、积累DNA损伤并导致癌细胞死亡。
• 这篇专利综述介绍了新型甲酰胺类抑制剂系列的设计、合成及治疗潜力。
• 作者指出其有望增强ATR抑制剂、PARP抑制剂、化疗和放疗的效果。

Novel Carboxamide-Based PKMYT1 Inhibitors for Replication Stress-Associated Cancers ↗

• HQY1480以第四代大环EGFR抑制剂BI-4020为母核,系统优化了连接子和E3配体。
• 它能在低纳摩尔浓度下降解多种临床相关EGFR突变体,蛋白质组学未检出脱靶降解。
• 在异种移植模型中优于BI-4020,包括奥希替尼耐药模型,并能降解患者来源异种移植中的EGFR。

Development of Potent and Selective EGFR-PROTACs Based on Macrocyclic Fourth-Generation EGFR Inhibitors ↗

• HIPK4是精子细胞特异性激酶,为精子头部成形所必需,是非激素避孕的候选靶点。
• 氰基喹啉系列获得了强效且HIPK4选择性的抑制剂,在HIPK家族内和整个激酶组中均有选择性。
• 部分化合物还改变了精子细胞中HIPK4的蛋白稳态,形成不溶性聚集体并招募自噬受体TAX1BP1。

Small-Molecule Modulators of HIPK4 Activity and Proteostasis ↗

• 此前OGG1研究多集中于抑制剂,而这些富集于线粒体的ORCA转而重编程该酶的催化过程。
• 生化、突变分析和X射线晶体学证实其结合活性位点,并偏向促进β-消除而非糖基化酶周转。
• ORCA在氧化应激下保护线粒体功能,提高皮层神经元NAD水平,并在视网膜轴突切断模型中显示神经保护作用。

Development of Organocatalytic Switches of OGG1 that Protect Mitochondria under Oxidative Stress ↗

• 通过将氢键供体转换为受体来减少供体数,改善了4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂的成药性。
• 先导化合物12f酶抑制活性达纳摩尔级,对卵巢癌OVCAR-3细胞活性强,并与PARP抑制剂协同。
• 口服药代可接受,在OVCAR-3异种移植中有效且耐受良好。

Discovery of 4-Aminoquinazoline Derivatives as Potent PKMYT1 Inhibitors via Hydrogen Bond Donor-To-Acceptor Conversion for CCNE1-Amplified Cancers ↗

• 抗帕金森病药物伊曲茶碱表现出中等的NLRP3抑制活性,经优化得到噻吩并嘧啶酮系列。
• 先导化合物L22的活性约为伊曲茶碱的十倍,直接结合NLRP3的NACHT结构域并阻断炎症小体组装。
• 它具有口服生物利用度,缓解了DSS结肠炎模型症状,急性和亚急性毒性研究显示安全性良好。

Design, Synthesis, and Anti-Inflammatory Activity Evaluation of Novel thieno[2,3-d]Pyrimidin-4(3H)-One-Based NLRP3 Inflammasome Inhibitors ↗

• YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在胞质中识别m6A修饰的mRNA,这篇预印本报道了针对它们的、基于蛋白结构的药物化学研究。
• 目标是能同时结合三个旁系同源蛋白的配体,而不是逐个靶向。
• 目前只能读到摘要开头部分,因此未涉及活性和细胞数据。

Structure-Based Design of Potent Pan-YTHDF Ligands ↗

• 对含哒嗪的烟酰胺类化合物开展67个化合物的SAR研究,得到活性最强的FTO抑制剂E6,MST、CETSA和DARTS证实其与靶点结合。
• E6对MOLM-13细胞有活性,提高整体m6A水平,上调ASB2和RARA并降低c-Myc。
• 其CYP安全性和药代性质尚可,并抑制了MOLM-13异种移植瘤的生长。

Discovery of Novel Pyridazine-Containing Nicotinamide Derivatives as Potent FTO Inhibitors for Acute Myeloid Leukemia ↗

• NSD2降解剂LLC0424同时作用于GSPT1,仅改变一个原子,就得到两个结构相近的类似物:NSD2选择性的424-ND和GSPT1选择性的424-GD。
• 424-ND在前列腺癌细胞中抑制雄激素受体信号,424-GD则诱导整合应激反应。
• 生物膜层干涉实验显示两个靶点的三元复合物协同性不同,模拟提示不同的低能构象可能是选择性差异的原因。

Single-Atom Modification Enables Reversal of Degradation Selectivity between NSD2 and GSPT1 ↗

• 含叠氮基的VEGFR2抑制剂EYE1090和EYE1118在暗处仍保持强效抑制,光照则触发其与受体的结合。
• 可到达人类视网膜(包括老年人)的绿光增强了其体外抗血管生成活性。
• 口服给药后,二者抑制了大鼠VEGF诱导的视网膜渗漏,并缩小了小鼠脉络膜新生血管模型的病灶,未见急性肝毒性。

Three Nitrogen Atoms Turn Old Kinase Inhibitors Into New Targetable Remedy ↗

• 基于细胞活力的表型筛选发现,GSPT1是胶质母细胞瘤细胞的薄弱环节,而这类肿瘤对替莫唑胺的耐药出现得很快。
• 围绕代谢稳定性优化异吲哚啉酮骨架,得到分子胶LG-NE-29,可依赖CRBN介导GSPT1的泛素化及蛋白酶体降解。
• 据报道,它克服了早期骨架的代谢缺陷,具有口服生物利用度,并在胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出疗效。

Discovery of LG-NE-29: An Orally Bioavailable GSPT1 Molecular Glue Degrader Effective in Glioblastoma Xenograft Models ↗

• 突变型KRAS结构多样且缺乏可成药口袋,这限制了小分子抑制剂的发展。
• 作者在六螺旋束(6HB)DNA折纸支架上构建了降解系统,其靶点是mRNA而非蛋白质。
• 其中一个模块将工程化barnase变体与可编程识别链结合,不依赖细胞内源机制即可直接切割RNA;另一个模块则设计用于促进细胞穿透。

An Integrated DNA Origami-Based RNA Degrader for Targeted Degradation of Oncogenic Mutant KRAS mRNA ↗

• PAPP-A是一种分泌型金属蛋白酶,通过切割IGF结合蛋白调控局部IGF信号,为靶向IGF-1R之外提供了另一条思路。
• 抑制剂以源自IGFBP-5的锚定序列为基础,将可裂解键替换为次膦酸或膦酸基团,获得了高效且选择性好的化合物。
• 冷冻电镜揭示了其与活性位点的结合方式,并阻断了IGFBP-4和IGFBP-5的切割。
• 它们在A549细胞中抑制IGF-1信号,效果与stanniocalcin-1相当,并在体内抑制了Papp-aa依赖的信号。

Synthetic inhibitors of pregnancy-associated plasma protein-A regulate IGF-1 signaling in vitro and in vivo ↗

• ACER2可将神经酰胺水解为鞘氨醇和脂肪酸,此前尚无药理学工具。
• KPB82是带有类神经酰胺羟苯基丙基的十二烷磺酰胺,对ACER2抑制作用强,对酸性和中性神经酰胺酶活性很低,对ACER1和ACER3无明显抑制。
• 动力学显示为竞争性抑制,在AlphaFold3模型中对接显示其位于Zn2+配位组氨酸附近的底物口袋。
• 标题指出其可保护肿瘤细胞和原代细胞免受多柔比星细胞毒性。

KPB82 potently and selectively inhibits ACER2 and protects tumor and primary cells from doxorubicin-induced cytotoxicity ↗

• 先用羟胺封闭Michael受体,再通过与环辛炔的生物正交反应触发Cope消除,在温和条件下恢复亲电位点。
• 该方法适用于多种弹头,包括不饱和羰基、氰基、磺酰基、膦酸酯和马来酰亚胺,且活化速率可调。
• 功能化环辛炔可同时释放成像或功能性分子,所得信号可直接反映活化事件。
• 应用于共价抑制剂时,在细胞中实现了可控活化。

A Click-Triggered Bioorthogonal Strategy for Dual Activation of Covalent Warheads and Reporter Payloads ↗

• 知识型势函数可解释性强,但多数把蛋白原子周围空间视为各向同性。
• DESPOT是全原子各向异性势函数,按杂化与成键环境把原子分为各向同性、轴对称和完全各向异性三类。
• 它采用位置平均的参考态和“空位”配体原子类型,从而能表示倾向于保持空缺的区域。
• 作者将其定位为考虑方向性的知识型打分新方法。

DESPOT: Direction-Enhanced Scoring POTentials for Scoring of Protein–Ligand Interactions ↗

• CD73是腺苷通路的限速酶,也是肿瘤免疫抑制相关靶点。
• 研究设计了芳基烷基醚系列,LB10在生化和细胞水平均表现出高活性,是其中最有前景的化合物。
• 酶动力学与共晶结构证实其为竞争性抑制剂。
• LB10细胞毒性低、药代性质良好,口服给药在同系Lewis肺癌模型中单用或联用均能抑制肿瘤生长。

Discovery of LB10, a Potent and Orally Bioavailable Inhibitor of Ecto-5′-Nucleotidase as a Single Agent or in Combination for the Treatment of Lung Cancer ↗

• 靶向蛋白降解中的连接子优化目前仍主要依赖经验。
• 这篇预印本检验现有计算方法能否在合成前对相近的连接子类似物排序,所涉化学差异是迄今最细微的。
• 研究以招募VHL的SHP2降解剂为对象,采用匹配构象设计以分离连接子的影响。
• 该文为未经同行评审的预印本,可获得的摘要有限,故不展开结果细节。

Scoring close linker analogues in PROTAC ternary complexes: A matched-pose study of VHL-recruiting SHP2 degraders ↗

• GTAC是将受体结合臂与转铁蛋白受体(TfR1)结合臂相连的双特异性抗体。
• 它不是占据正构位点,而是诱导GPCR内吞并进入溶酶体降解。
• 已在BILF1、RXFP1和CCR6上得到验证,涵盖病毒、肿瘤与免疫相关的难成药靶点。
• 包括组成性活性在内的信号被完全抑制,效力明显高于传统抗体拮抗剂。

GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗

• 这是一篇软药设计综述:分子在发挥作用后可通过代谢被快速且可预测地失活。
• 软药通常是已验证先导化合物的近似物,并刻意引入易水解基团(常为酯)作为代谢软点。
• 重点介绍在研的外用软药,目标是局部皮肤活性强而全身暴露低。
• 同时讨论实际考量、尚存挑战与未来方向。

Soft drugs: design principles and topical applications ↗

• 抑制OGT/OGA会影响数千种底物,难以归因到具体蛋白;OGTAC通过将OGT招募至目标蛋白来解决这一问题。
• 每个OGTAC由OGT结合元件、连接子和靶标识别基序组成,可部分绕过TPR结构域介导的底物识别。
• 有效的O-GlcNAc修饰需要正确形成三元复合物并实现非抑制性的OGT结合,而靶标识别基序决定可靶向范围和选择性。
• 局部修饰与蛋白周转、信号传导和转录输出的变化相关联。

Chemically Induced Proximity for Targeted Protein O-GlcNAcylation ↗

• 抗CD3 Fab(OKT3、UCHT1)通过可被蛋白酶切割的连接肽融合亮氨酸拉链卷曲螺旋结构域,从空间上被掩蔽,并与靶向PSMA或HER2的纳米抗体组合。
• 掩蔽显著降低了CD3结合,蛋白酶切割后大部分结合得以恢复,重组CD3和T细胞表面CD3均如此。
• 掩蔽型分子不激活Jurkat细胞,而去掩蔽后的分子可激活。
• 含MMP2可切割连接肽的版本在PBMC共培养中以MMP2依赖方式杀伤PSMA阳性和HER2阳性癌细胞,旨在降低靶点相关的脱瘤毒性。

Proteolytic Activation of T Cell Engagers And Bispecific Proteins Using Modular Coiled-Coil Peptides ↗

• JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
• 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
• 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
• 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。

Targeting the HIV-1 NNRTI Entrance Channel: Structure-Guided Optimization for Enhanced Safety and Selectivity ↗

• 以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron等进入临床的非肽类GLP-1受体激动剂为案例，分析各自如何解决口服给药难题。
• 同时梳理这些第一代分子仍未解决的设计挑战。
• 提出下一代策略：肽模拟物设计、多靶点激动剂，以及利用正构与别构位点的协同作用。
• 还讨论筛选流程、临床前物种选择、制剂优化和早期安全性评估等实际问题，并指出对其他难成药GPCR靶点的借鉴意义。

Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: Lessons from Clinical Candidates and a Blueprint for Next-Generation Design ↗

• Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。
• Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。
• 在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。

The Scope Concept: Defined Chemical Space for Identifying Ligand-Efficient, Tractable Hits Applied to Drug Discovery Targets Trypanosomal CLK1, 14–3–3/Estrogen Receptor-α, and SARS-CoV-2 Mpro ↗

• 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
• 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
• 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
• 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。

Exploiting Acquired Drug Resistance in Pancreatic Cancer through Selective Covalent Targeting of MAP2K4/7 ↗

• III类受体酪氨酸激酶的ATP结合位点高度保守,使选择性抑制KIT十分困难;本研究采用结构导向的优化策略应对这一难题。
• 三唑并吡啶铰链结合基团提供了选择性的起点,中心连接子的改造则发展出活性和药代动力学更佳的“反向”芳基乙酰胺系列。
• 吡唑连接子及铰链结合基团的修饰使化合物在人血清存在下仍保持活性,末端芳基的调整减轻了CYP时间依赖性抑制,并提高了激酶组选择性。
• 晶体结构表明,门卫区附近连接子的立体电子效应可驱动选择性,最终获得适合长期治疗的先导化合物。

Leveraging Structure-Based Design to Overcome Class III RTK Off-Target Activity in the Development of Selective Wild-Type KIT Inhibitors ↗

• 联用离子淌度、表面诱导解离和变温电喷雾,考察由两种BET配体(JQ1与I-BET726)和不同长度PEG连接子构成的BRD4–PROTAC–VCB复合物。
• 较短连接子使复合物保持更伸展的构型,较长而灵活的连接子允许接近天然的松弛构象。
• JQ1复合物在碰撞下倾向于弹出PROTAC,结合更紧的I-BET726复合物则更易保留;二者的熔解行为也不同。

Native Mass Spectrometry Reveals Distinct Effects of Linker Length and Targeting-Ligand Identity on PROTAC Ternary Complexes ↗

• 从库筛得到的较弱喹唑啉苗头出发,经约20个类似物的构效关系研究,得到对Nav1.5有选择性、活性达亚微摩尔级的手性先导物。
• 绝对构型由MicroED确定,无需大晶体即可明确活性对映体。
• 先导物口服暴露可接受,在两种啮齿类疼痛模型中减轻疼痛行为,44个靶点的脱靶筛查结果干净;Nav1.7敲除神经元对照也支持其靶点特异性。

Discovery of a Quinazoline-Based Nav1.7 Inhibitor with MicroED-Confirmed Absolute Configuration and Oral Efficacy in Rodent Models of Neuropathic Pain ↗

• 这篇观点文章梳理了靶向p300/CBP溴结构域和催化(HAT)结构域的小分子抑制剂,重点介绍临床化合物的优化过程。
• 随后追踪领域向包括PROTAC在内的双功能邻近诱导分子的转变。
• 文章比较了两类策略对这种大型多结构域转录共激活因子各自的优势。

Targeting Transcriptional Coactivators p300/CBP: Small-Molecule Inhibitors or Bifunctional Proximity-Inducing Modalities? ↗

• 在高度保守的HSP70家族内实现亚型选择性很难,团队针对的是GRP78底物结合域的肽结合口袋。
• 采用无需纯化、直接测试粗反应混合物的Direct-to-Biology流程,锁定了化合物12。
• 它在生化、生物物理和细胞热位移实验中均显示与GRP78结合,对其他HSP70有选择性,调节未折叠蛋白反应信号并选择性杀伤A549细胞。

Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗

• 不再用连接子拴接两个配体,而是把cereblon结合基序嵌入HDAC8抑制剂的帽基,让同一结构单元同时结合两种蛋白。
• 与课题组第一代降解剂相比,新分子更小、选择性更好、成药性更佳。
• 在体内也能有效降解HDAC8。

A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗

• 脑部递送是神经退行性疾病降解剂的最大障碍;BmTAC携带大环肽穿梭载体,利用脑内皮细胞中随年龄增强的小窝介导转胞吞作用。
• VHL配体上的活性氧响应笼状基团使PROTAC在到达高ROS组织前保持失活。
• 该平台旨在选择性清除衰老大脑中被激活的DAPK1。

Blood-Brain Barrier-Permeable Macrocyclic Chimeras (BmTACs) for Targeted Protein Degradation in the Aging Brain ↗

• 作者检验共折叠模型能否取代对接用于初筛,将Boltz-2用于与癌症相关的酶AKR1B10。
• 从867个化学多样性候选物中,依据预测亲和力和多样性过滤挑选出40个。
• 受试化合物约七成在低微摩尔或更优水平显示抑制,并出现多个具新颖骨架的亚微摩尔抑制剂。

Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗

• EP4阻断的免疫肿瘤思路,源于肿瘤中PGE2驱动的免疫抑制。
• 骨架跃迁得到活性和药代更好的新化学系列,经构效关系优化得到DT-9081。
• 它兼具强拮抗活性、良好ADME和干净的临床前安全性,已完成实体瘤单药I期试验。

Discovery of DT-9081, a Potent and Orally Bioavailable Small Molecule Antagonist of the EP4 Receptor for the Treatment of Solid Cancers ↗

• 合成了邻位、间位取代的芳基氨基磺酸酯,并通过热位移、酶抑制和活细胞竞争实验评估其对CA IX(缺氧实体瘤中过表达的同工酶)的结合。
• 最佳化合物对CA IX亲和力极高,与多种同工酶的X射线晶体结构揭示了决定亲和力和选择性的官能团。
• pH依赖性结合数据表明,去质子化带负电的氨基磺酸酯氮与活性位点锌配位。

Structure-Affinity and Selectivity of Aryl-Sulfamates as Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX ↗

• GBA2一直缺乏能与GBA1和葡萄糖神经酰胺合酶区分的抑制剂。研究团队以此前的β-D-阿拉伯呋喃糖型活性探针为基础,构建了含环氧化物、环状硫酸酯和N-烷基氮丙啶等亲电基团的环多醇聚焦库。
• 针对GBA1、GBA2、GBA3和葡萄糖神经酰胺合酶的评估,发现了选择性作用于GBA2的共价抑制剂。
• 先导化合物被报道为首个能在体内选择性失活GBA2的脑渗透共价抑制剂。

β-d-Arabinofuranose-configured Cyclitol Aziridines as Selective, Brain-penetrant Covalent GBA2 Inhibitors ↗

• 研究者依据RXFP4的冷冻电镜结构,设计了四氢异喹啉类激动剂,针对与RXFP3高度同源和需要肠道限制性暴露这两大难点。
• 先导化合物44是强效RXFP4激动剂,对RXFP3选择性高,药代特征明显偏向回肠而非血浆。
• 口服给药在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中有效。

Structure-Guided Discovery of Highly Selective, Gut-Restricted RXFP4 Agonists for the Treatment of Constipation ↗

• SCL-alkyne是由天然产物sclerotiorin简化而来的阿扎菲酮探针,用于在细菌中进行全蛋白质组赖氨酸反应性分析。
• 它在体外和活体大肠杆菌中均表现出高赖氨酸选择性,多数结合位点为赖氨酸或蛋白质N端,而位于功能区域的反应性赖氨酸只占少数。
• 富集分析指向细菌趋化作用为主要靶点通路,并随后得到验证。

Natural product-derived azaphilones are selective scaffolds for covalent lysine liganding in live cells ↗

• 招募cereblon的PROTAC难以衍生化用于前药递送;本文提出三种正交手段:三唑季铵化、叔胺烷基化和引入羟基连接子。
• 这些方法可得到释放动力学可调的可裂解前药,并兼容聚乙二醇化构建体和瓶刷状前药。
• 代表性例子显示了降解剂的可控释放、体外抗癌活性、肿瘤富集和初步的体内疗效。

Generalizable Strategies for the Synthesis of Cereblon-Recruiting PROTAC Prodrugs ↗

• 北欧联合团队为启动碱基切除修复的11种人DNA糖基化酶建立了高通量生化检测平台。
• 化学基因组学库针对其中检测质量足以判定命中的九种酶进行筛选,得到初筛和浓度-响应数据,并发现多个此前未报道的抑制剂。
• 全部数据、实验方案和元数据均公开。

A high-throughput screening dataset of small-molecule inhibitors across human DNA glycosylases ↗

• 蜂毒肽抗菌活性强但溶血性过高，难以作为先导；作者以其C端WIKRK片段的重复构建了10肽、15肽和20肽。
• 15肽与20肽在模拟细菌膜的囊泡中形成β-折叠，溶血与细胞毒性可忽略，对细菌和分枝杆菌均有较强活性。
• 它们在大肠杆菌感染小鼠模型中经静脉给药有效，并抑制转录与翻译，提示作用于胞内。

β-Sheet Antimicrobial and Antimycobacterial Peptides with a High Therapeutic Index by Employing the Repeats of a 5-Mer Segment of α-Helical Cytolytic Melittin ↗

• 研究者围绕α-鹅膏毒肽中被认为对RNA聚合酶II抑制至关重要的4,5-二羟基异亮氨酸(DHIle)残基，系统探索了δ位的化学空间。
• 两个δ位修饰的类似物带有可直接连接接头的位点，无需再借助双环肽上的其他位置进行偶联。
• 二者均被制成曲妥珠单抗偶联物，对靶点表达细胞显示出极强的细胞毒性，支持其作为ADC载荷。

Unlocking Potent Amatoxin Antibody−Drug Conjugates Using Structure−Activity Studies on δ-Substituted-γ-Hydroxy Isoleucine ↗

• 现有靶向αvβ6的胰腺癌示踪剂肿瘤摄取偏低、清除过快；作者在对接与分子动力学指导下，组合不同亲水性接头和白蛋白结合基团。
• 先导分子NOTA-Asp2-IPB-αvβ6L可用18F、68Ga和177Lu标记，并保持高亲水性、靶点亲和力和白蛋白结合能力。
• PET/CT显示其肿瘤摄取更高、滞留更久，同时药代动力学良好，适合构建诊疗一体化配对。

Albumin-Binding Modification Improves Tumor Retention of Hydrophilic αvβ6-Targeting Radiotheranostic Tracers ↗

• 三儿茶酚型铁载体–美罗培南偶联物以铁依赖方式克服了铜绿假单胞菌因孔蛋白缺失和外排上调造成的碳青霉烯耐药。
• 研究者还将吲哚羧酸类MBL抑制剂做成铁载体偶联物，该抑制剂单独使用时因渗透性差在铜绿假单胞菌中几乎无效。
• 偶联物恢复了抑制剂活性，并在体外及大蜡螟感染模型中逆转了产MBL临床分离株对美罗培南和头孢地尔的耐药。

Siderophore-Enabled Delivery of Carbapenem and Metallo-β-Lactamase Inhibitor: A Promising Strategy against Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa ↗

• 作者整理了PLAC数据集，收录经实验验证的翻译后修饰(PTM)引起的配体活性变化；产生影响的PTM往往比无影响者更靠近配体。
• 他们在不同分子动力学时长和内部介电常数下，系统评估了终点法MM/GBSA方案。
• 较长的MD加较高介电常数与实验相关性最好，而较低介电常数更善于区分增强、减弱与中性。

Predicting the Post-translational Modification Effects on Protein−Ligand Interactions via End-Point Binding Free Energy Calculation: Database Creation and Strategy Optimization ↗

• 介绍了一种自动化、高通量的配体检测核磁共振(NMR)方法,专为药物化学中的命中化合物分级(hit triage)而设计。
• 该方法被定位为可对筛选命中化合物进行快速、定性结合评估的手段。
• 更偏向平台/方法学层面的进展,强调通量与流程自动化,而非针对单一靶点或化合物系列的研究。

Automated High-Throughput Ligand-Detected NMR for Medicinal Chemistry Hit Triage and Binding Assessment ↗

• 采用相对结合自由能(FEP型炼金术)计算,比较两种相关半胱氨酸蛋白酶对含弹头共价抑制剂的结合情况。
• 恰加斯病病原体克氏锥虫的关键蛋白酶克鲁斯蛋白酶(cruzain),与其人源同源蛋白组织蛋白酶L(cathepsin L)被并行建模比较。
• 该跨靶点比较旨在区分对寄生虫靶点的选择性结合与对人源蛋白酶的脱靶反应性,为选择性导向的优化提供依据。

Assessment of the Binding Affinity of Covalent Inhibitors of Cruzain and Cathepsin L Using Relative Binding Free Energy ↗

• 报告了一系列含杂环连接子的中性转甲状腺素蛋白(TTR)稳定剂,旨在提高其脑部及脑脊液(CSF)穿透性。
• 旨在解决遗传性ATTR淀粉样变性的中枢神经系统/软脑膜受累问题,现有的酸性稳定剂(如他法米迪)脑内暴露有限。
• 通过引入杂环连接子降低了相对于早期化合物的酸性,据报道其在体外仍保持良好的TTR四聚体稳定活性和选择性。

Discovery of Neutral and Cerebrospinal Fluid Penetrant Transthyretin (TTR) Stabilizers with Heterocyclic Linkers ↗

• 本文介绍了一种“直接生物筛选”(D2B)平台:候选化合物以小规模合成后,未经纯化的粗反应混合物即被直接用于生物活性测定。
• 该方法将微量化、适配自动化的合成手段与快速生物学检测相结合,旨在缩短早期苗头化合物发现与化合物库探索阶段的“设计-合成-测试”周期。
• 该工作属于当前药物化学领域日益兴起的D2B方法学潮流,可用于加速多种化学类型中苗头化合物的识别。

Direct-To-Biology Platform Enabled Drug Discovery ↗

• 这是一篇综述性(Perspective类型)文章,提出药理学抑制表观遗传酶LSD1(KDM1A)可能调节细胞对核苷类似物类药物的敏感性。
• 文章汇总了跨越髓系恶性肿瘤和病毒感染两大疾病领域的证据,这两个领域中核苷类似物均已是成熟疗法。
• 文章认为LSD1介导的染色质及转录变化可能是药物反应改变的潜在机制,并将LSD1抑制剂定位为可在两个领域中增强核苷类似物疗效的潜在联合用药伙伴。

Targeting LSD1 Modulates Therapeutic Responses to Nucleoside Analogues: From Myeloid Malignancies to Viral Infections ↗

• 研究人员报告了一种细菌靶向成像探针,其核心是与MurB(一种为细菌肽聚糖/细胞壁合成所特有的酶)结合的铁结合性探针头,并以此相互作用作为放射性标记的锚点。
• 该探针被提出作为正电子发射断层扫描(PET)成像平台,旨在体内直接显示真实的细菌感染部位,而非依赖非特异性的炎症标志物。
• 通过靶向人体细胞中不存在的代谢通路,该方法有望帮助区分真正的细菌感染与无菌性炎症,填补感染性疾病影像诊断领域长期存在的空白。

Leveraging the Iron-Probe-MurB Interaction: An Enhanced Platform for PET Imaging of Bacterial Infections ↗

• 聚二硫化物是通过环状二硫单体开环交换形成的动态共价聚合物,富含胍基的链通过硫醇介导摄取穿过细胞膜,而非依赖经典的内吞作用。
• 该研究探究了这一摄取过程的化学基础,阐明聚合物结构与二硫交换如何决定跨膜转运与胞质内释放。
• 研究结果支持聚二硫化物作为一种大分子递送模态,可将蛋白质、抗体和核酸递送至细胞质,同时避免溶酶体降解。

The Nature of Cell‐Penetrating Poly(disulfide)s ↗

• 报告了一种构建共价遗传编码大环肽文库(cGELs)的两步合成法:先通过二酮"锚点"连接两个半胱氨酸形成大环,再通过独立的Knorr-吡唑反应安装亲电"弹头"。
• 将成环(碱性条件)与弹头安装(酸性条件)分开进行,避免了早期一步法化学翻译后修饰产生的位置异构体混合物问题。
• 这使得可以安全使用更多样、反应性更强的亲电试剂,拓宽了在DEL式筛选中可用于靶蛋白选择的共价化学型范围。

A Two-Step Synthesis of Covalent Genetically Encoded Libraries of Peptide-Derived Macrocycles Enables the Use of Electrophiles with Diverse Reactivity ↗

• 一系列新的含氟4-亚甲基异恶唑烷-5-酮衍生物,在该外环亚甲基内酯型异恶唑烷酮骨架上引入了氟取代基。
• 这些含氟类似物对癌细胞株表现出抗增殖活性,据报道其细胞死亡机制归因于凋亡诱导。
• 在整个含氟系列中的构效关系比较显示,某些取代模式与相对于未氟化母体化合物更高的效力和选择性相关。

Fluorinated 4-Methylideneisoxazolidin-5-ones: Synthesis and Apoptosis-Inducing Antiproliferative Activity ↗

• 咪唑鎓氨基酸被提出作为阳离子生物电子等排体,用以模拟三甲基赖氨酸、二甲基精氨酸和精氨酸侧链的体积与电荷特性。
• 研究评估了这些替代残基与甲基化赖氨酸“阅读器”结构域的结合,以考察其对天然残基识别与选择性的重现程度。
• 细胞实验表明这些带电等排体仍可穿透细胞膜,构效关系显示咪唑鎓环上的取代模式关系到结合亲和力与穿透性之间的平衡,为阅读器配体及细胞穿透肽的设计提供参考。

Evaluation of Binding and Cell Penetration of Imidazolium Amino Acids as Novel Bioisosteres for Trimethyllysine, Dimethylarginine, and Arginine ↗

• 研究人员构建了一种活细胞NanoBRET检测方法,用以验证已报道的p53 Y220C配体是否真正在完整细胞内与突变蛋白结合。
• 这种基于BRET的读数为已知的Y220C稳定/重激活化合物提供了细胞内靶点结合强度的比较,弥补了以往生化结合数据的不足。
• 此类细胞内验证检验了化合物的膜通透性和细胞内靶点占有率,是这一难以成药的p53空腔突变体从苗头化合物迈向先导化合物的关键环节。

NanoBRET Target Engagement Enables Validation of p53 Y220C Ligands in a Cellular Context ↗

• 研究人员采用结构导向设计策略,开发出一种靶向人源丁酰胆碱酯酶(BChE)的共价小分子抑制剂,该酶被认为与阿尔茨海默病进展有关。
• 该先导化合物经过优化以提高血脑屏障穿透性,这是中枢性胆碱酯酶抑制剂面临的主要挑战之一。
• 体内实验显示该化合物具有促认知作用,支持共价抑制BChE作为阿尔茨海默病潜在治疗策略的可行性。

Structure-Guided Design of a Brain-Penetrant Covalent Inhibitor of Human Butyrylcholinesterase with In Vivo Procognitive Efficacy ↗

• 药物化学家设计了将PARP抑制与GPX4抑制整合于同一小分子的化合物,以单一分子(而非联合用药)同时实现DNA修复阻断与铁死亡诱导。
• 通过构效关系(SAR)研究,团队发现了一种针对两个靶点效力均得到优化的新型双重作用化学骨架。
• 先导化合物在三阴性乳腺癌模型中显示出抗肿瘤活性,支持这种双重机制策略有望拓展PARP抑制剂的疗效范围。

Discovery of Dual PARP/GPX4 Inhibitors for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer ↗

• Exelixis研究人员对靶向PLK4(一种对中心粒复制至关重要的激酶)的氨基吡唑先导化合物系列进行优化,最终得到开发候选化合物EXEL-1855。
• 基于结构的SAR研究和选择性谱分析改善了脱靶激酶活性问题,这一问题曾限制早期氨基吡唑类PLK4抑制剂(如centrinone)的开发。
• 在临床前肿瘤模型中,EXEL-1855显示出强效的抗肿瘤活性,支持其被选定为开发候选化合物。

Lead Optimization of an Aminopyrazole Scaffold to EXEL-1855, a Highly Selective PLK4 Inhibitor with Potent Antitumor Efficacy ↗

• 研究人员使用了一种口袋条件下的自回归生成式AI模型,直接在STAT3结合口袋内设计候选分子,而非筛选现有化合物库。
• 这种基于结构的生成式方法产生了一种强效小分子STAT3抑制剂,并进入了生物学评价阶段。
• 该抑制剂在结直肠癌中显示出活性,而STAT3过度激活是该癌种中已知的肿瘤生长和存活驱动因素。

Pocket-Conditioned Autoregressive Molecular Generative Algorithm-Driven Discovery of a Potent STAT3 Inhibitor for Colorectal Cancer Treatment ↗

• 研究人员设计了带有氟化脂质尾链的可离子化脂质,用于制备包裹PROTAC降解剂的纳米颗粒。
• 调节氟化程度改变了纳米颗粒的物理化学性质,并改变了细胞内运输途径,提高了内涵体逃逸效率。
• 优化后的氟化配方相比未氟化脂质对照,实现了更高的胞质内PROTAC释放和更强的靶蛋白降解效果。

Fluorination-Tuned Ionizable Lipids Regulate Nano-PROTAC Trafficking for Enhanced Targeted Protein Degradation ↗

• 化学家利用酪氨酸连接的GalNAc(Tyr-GalNAc)取代天然的丝氨酸/苏氨酸连接方式,构建了氟化Tn抗原模拟物,并将其偶联到噬菌体Qβ病毒样颗粒上。
• Qβ是一种多价载体平台,已知能针对小分子糖类肿瘤抗原诱导强烈的抗体应答。
• 氟化Tyr-GalNAc-Qβ偶联物在前临床模型中表现出强效的抗肿瘤活性,进一步支持了靶向氟化可增强糖抗原疫苗免疫原性这一观点。

Synthesis of Fluorinated Tyr-GalNAc Antigens and Potent Antitumor Activity of Their Bacteriophage Qβ Conjugates ↗

• 一种新型PROTAC降解剂靶向STAT6,该转录因子传递IL-4/IL-13信号,驱动Th2型过敏性炎症。
• 该分子并非抑制STAT6活性,而是将STAT6结合片段与降解招募基团连接,旨在对相关STAT蛋白实现高效力和选择性。
• 据报道,该化合物在临床前试验中显示出口服有效性,为该通路的注射类生物制剂提供了潜在的口服替代方案。

Discovery of a Potent, Selective, and Orally Efficacious STAT6 PROTAC for the Treatment of Atopic Dermatitis ↗

• 一篇新的bioRxiv预印本探讨了抗体寡核苷酸偶联物(AOC)的化学结构如何影响其作为siRNA递送载体的性能。
• 该研究考察了连接子组成、抗体上的偶联位点以及siRNA化学修饰模式等设计变量。
• 研究结果旨在阐明哪些结构选择对基因沉默效力和递送效率影响最大,从而为AOC的合理设计提供依据。

Enhancing the efficacy of siRNA Antibody Oligonucleotide Conjugates (AOCs) through chemical design ↗

• 阿藿因(Alliin)是一种天然半胱氨酸亚砜化合物,可与BACE-1的催化二联体发生螯合作用,但药代动力学性质较差,限制了其作为药物先导化合物的应用。
• 研究人员以该核心结构为起点,采用分子动力学模拟指导的片段生长策略,旨在提高其结合亲和力和成药性。
• 目前这仍是早期阶段的计算/基于片段的优化研究,尚未产生经过验证的临床候选化合物。

Optimizing Affinity and Pharmacokinetics of a Cysteine-sulfoxide Derivative as Potential Inhibitor of BACE-1 using Fragment Growing and Molecular Dynamics ↗

• 贝叶斯流网络通过同时生成原子类型和三维坐标,为目标蛋白口袋设计分子。
• 这两个通道的行为并不相同:原子类型在一个明确的转变点上骤然变化,而坐标精度则是逐步提高,这一模式在多个模型变体中保持一致。
• 利用这些转变时点进行的无需训练的优化方案,在标准基准测试中,无需额外预测模型即可达到与现有方法相当的对接性能。

Hierarchical Phase Transitions in Bayesian Flow Networks Enable Training-Free Molecular Design ↗

• 研究人员将一种基于F2Pmp的PTP1B/TCPTP双重抑制剂,改造为招募CRBN的双功能降解剂X1。
• 与既往工具相比,X1在腹腔注射给药后显示出更高的效力、选择性和血浆暴露量。
• 同时降解两种磷酸酶可增强T细胞中的TCR信号传导以及肿瘤细胞中IFNγ驱动的JAK/STAT1信号,从而提升MHC-I抗原呈递。
• 在小鼠同源肿瘤模型中,单用X1或联合抗PD-1治疗均可增加T细胞浸润和活化,产生显著的抗肿瘤疗效。

Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗

• 一种新方法通过系统性编辑SMILES字符串——包括原子类型替换、环的扩大/缩小或开环,以及片段嫁接——来生成用于片段到先导化合物优化的类似物设计思路。
• 该方法最初以KNIME工作流形式实现,并在来自多个项目的片段上进行了测试;现在也提供了开源Python版本,并与AutoDock Vina对接程序配套使用。
• 这种非学习型、基于规则的方法是对AI/ML生成式设计的补充,在目标靶点训练数据有限时尤其实用。

Fragment Optimization─Simple SMILES String Manipulation Strategies to Optimize a Hit or Fragment ↗

• 此前报道的吡唑类CDK2抑制剂骨架经计算指导重新设计,以咪唑环取代吡唑核心,旨在提高对CDK1的选择性。
• 新的化学骨架通过多参数同步优化策略进行改进,同时兼顾效力、CDK1/CDK2选择性及理化性质。
• 该研究最终发现了口服可利用的候选化合物INCB127443,兼具良好的CDK1选择性与相对平稳的药代动力学特征,有利于体内持续覆盖靶点。

Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗

• SHP2是一种细胞质酪氨酸磷酸酶,参与致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)及免疫检查点信号传导,是肿瘤学和肿瘤免疫学领域备受关注的靶点。
• 此前的变构SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,但可能面临耐药突变或药代动力学方面的局限性,因此仍需探索新的化学骨架。
• 本预印本报道了一系列基于N-芳基-1H-氮杂吲哚衍生物的新型变构SHP2抑制剂,体现了从正构(活性位点)抑制策略向变构抑制的转变。

Switching from orthosteric to allosteric inhibition: Discovery of N-aryl-1H-azaindole-derived allosteric SHP2 inhibitors ↗

• 采用两步三唑桥连策略,先基于DN-9的阿片药效团构建桥连肽,再通过嵌合偶联引入NPFF药效团,得到多靶点激动剂。
• 单纯阿片桥连肽表现为μ阿片受体激动剂兼δ阿片受体部分激动剂;嵌合偶联物则同时作用于μ、κ阿片受体及NPFF受体,并在μ受体上呈现G蛋白偏向性信号传导。
• 皮下给药后,两种化合物在急性痛和内脏痛模型中均产生持久的剂量依赖性镇痛效果。

Two-Step Design of Triazole-Stapled Opioid Agonists Exhibiting Potent and Prolonged Peripheral Analgesic Activity ↗

• TrmD是SPOUT家族细菌tRNA甲基转移酶,在人体中没有对应酶,在抗菌药物耐药性不断上升的背景下,被视为一个已获验证的抗菌靶点。
• 该综述梳理了用于发现TrmD小分子抑制剂的多种策略,包括基于片段的药物设计、高通量与虚拟筛选、基于点击化学的直接生物学筛选、分子杂交以及前药策略。
• 文章还总结了这些不同化学骨架间的结构特征与构效关系(SAR),为后续抑制剂优化提供参考。

TrmD: A Promising Antibacterial Target and Its Small-Molecule Inhibitors ↗

• 研究团队以TRPM7抑制剂NS8593为基础,合成了一系列2-氨基苯并咪唑类似物,并通过电生理记录确定了两个潜力先导化合物SDUY212和SDUY225。
• 在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞中,两种化合物均可抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导凋亡与细胞周期阻滞;SDUY212还在异种移植小鼠模型中使肿瘤缩小。
• 这种抗侵袭作用似乎与TRPM7抑制下游EGF诱导的STAT3活化减弱有关。

Design, Synthesis and Biological Evaluation of New TRPM7 Channel Inhibitors as Potential Therapeutics for Breast Cancer ↗

• 这篇研究亮点介绍了一种具有立体选择性、可与半胱氨酸反应的分子,它将促凋亡蛋白BAX锁定在无活性构象,从而阻断程序性细胞死亡。
• 经过优化得到一种适合体内给药的先导化合物,在急性肝损伤小鼠模型中减少了肝细胞死亡并维持了肝功能。
• 该化合物还保护了由健康供体及ALS患者来源干细胞分化而来的运动神经元,提示其在神经退行性疾病中可能具有更广泛的应用价值。

Covalent BAX inhibitor confers cytoprotection ↗

• 这篇评论文章探讨了按需合成虚拟化合物库快速扩张至数百亿分子规模的现状,以及这一规模给计算筛选带来的现实挑战。
• 讨论了研究人员如何高效地对如此庞大的化学空间进行优先排序和搜索,并权衡计算成本与错失潜在活性化合物风险之间的取舍。
• 探讨了这类大规模筛选方法如何融入药物发现早期的先导化合物筛选流程。

Navigating ultralarge virtual screening ↗

• 采用以抗体结合热点为中心的计算设计策略,将抗体关键结合侧链移植到小型L型多肽骨架上,模拟中和抗体识别流感血凝素的方式。
• 设计思路来源于两种广谱中和抗体FI6v3和CR9114的抗原结合界面,二者均靶向血凝素的茎部区域。
• 旨在获得能够阻断血凝素介导膜融合所需构象变化的紧凑型多肽,为开发受抗体启发的结构导向型抗流感疗法提供新路径。

Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗

• 比较了物理方法对接、深度学习协同折叠(co-folding)以及混合重打分方法在面对陌生蛋白靶点和化学骨架时的泛化能力。
• 以近期的Runs-n-Poses基准测试为基础——该测试发现,在真正全新的靶点上,经典物理方法对接的表现优于多款协同折叠工具。
• 评估了构象预测准确性和排序性能,为根据靶点新颖程度选择对接策略提供了实用指导。

Multiparadigm Benchmark of Molecular Docking: From Physics to Co-Folding and Hybrid Models ↗

• 报道了一系列基于二氢吡啶骨架(该杂环骨架更常见于钙通道药物)构建的新型caspase-1靶向小分子。
• 通过体外荧光酶活性检测表征其抑制活性,并进一步开展细胞成像研究以观察细胞内caspase-1活性。
• 鉴于caspase-1在炎症小体驱动的炎症信号通路中的核心作用,将这些化合物定位为早期先导化合物。

Potent Caspase-1 Antagonists From Dihydropyridine Derivatives: In Vitro Fluorescence Assays and Cell Imaging ↗

• 以已知衣壳组装调节剂NVR 3-778为起点,采用结合基于结构的片段生长与药物化学的多目标优化流程。
• 在传统设计基础上引入机器学习模型,同时预测抗病毒活性与类药性/ADMET性质。
• 该流程共设计并评价了约48个新型磺酰苯甲酰胺类似物。
• 先导化合物11B-6相较起始骨架展现出更优的抗病毒效力及改善的类药特性。

Integrated AI-Driven Multi-Objective Optimization of Sulfamoylbenzamide-Based HBV Capsid Assembly Modulators: Discovery of 11B-6 with Superior Potency and Drug-like Properties ↗

• 针对首创的caPCNA选择性抑制剂AOH1996,通过系统改造其四个药效团区域,开发出第二代类似物。
• 综合运用取代基变换、生物电子等排替换、连接基调整和骨架跃迁等策略对母体化合物进行优化。
• 先导类似物相比AOH1996在癌细胞中的效力和肝微粒体代谢稳定性均显著提升。
• 在包括神经母细胞瘤及乳腺癌、结直肠癌在内的多种癌细胞系中对化合物进行了评价。

Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗

• 以稳定致癌性NRAS突变蛋白的上游激酶CK1δ为靶点,作为对抗NRAS驱动黑色素瘤的间接策略。
• 报告发现化合物8u,一种选择性小分子降解剂,而非简单的催化型抑制剂。
• 该降解策略对近缘CK1亚型表现出高选择性,弥补了早期抑制剂的不足。
• 处理后可使突变NRAS蛋白失稳,并在黑色素瘤模型中抑制致癌信号通路。

Discovery and Synthesis of Selective Casein Kinase 1δ Degraders for Suppressing Oncogenic NRAS-Mutant Melanoma ↗

• 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
• 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
• 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
• 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。

Brain Penetration Optimization and Anti-neuroinflammation Evaluation of Potent 6-Methyl-7-azaindol-3-yl-quinazoline DYRK1A Inhibitors for Alzheimer's Disease ↗

• 这是一篇总结性文章,回顾了针对人胰腺α-淀粉酶(淀粉消化及餐后血糖升高的关键酶)设计小分子抑制剂的研究项目。
• 文章以全球日益加重的2型糖尿病负担及血糖控制并发症为背景展开论述。
• 追溯了基于结构的迭代设计过程,将抑制剂亲和力从纳摩尔级提升至皮摩尔级。
• 探讨了这些超高效淀粉酶抑制剂用于控制餐后高血糖的转化应用前景。

Discovery, Design, and Evaluation of Nanomolar to Picomolar Inhibitors of Human Pancreatic α-Amylase for Control of Postprandial Blood Glucose Levels ↗

• 研究报告了一系列新型二氢吡啶衍生小分子，作为炎症小体信号通路核心半胱氨酸蛋白酶——Caspase-1的拮抗剂。
• Caspase-1的激活可促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟，因此长期以来一直是炎症及炎症小体相关疾病研究的重要靶点。
• 二氢吡啶骨架通常与钙通道药理学相关，本研究首次将其作为Caspase-1拮抗作用的化学母核加以探索。
• 研究者通过体外荧光酶学检测法对化合物的Caspase-1拮抗活性进行了表征。
• 除生化检测外，研究还采用细胞成像技术考察化合物在细胞环境中的行为及靶点结合情况。
• 该研究发表于《ChemMedChem》，将这一二氢吡啶系列作为进一步开展Caspase-1／炎症小体导向药物化学研究的构效关系起点。

Potent Caspase-1 Antagonists From Dihydropyridine Derivatives: In Vitro Fluorescence Assays and Cell Imaging ↗

• PCNA(增殖细胞核抗原)参与至少11条不同的细胞通路;肿瘤细胞表达一种正常细胞中不存在的酸性异构体(caPCNA),这为癌症选择性药物靶点提供了可能。
• AOH1996是希望之城(City of Hope)开发的一款first-in-class小分子PCNA抑制剂,通过结合PIP-box口袋破坏caPCNA的蛋白质相互作用,从而选择性杀伤恶性细胞。
• 本文报道了围绕AOH1996骨架开发的第二代类似物,通过对四个药效团区域进行系统的构效关系研究(取代基改造、生物电子等排替换、连接子与杂原子修饰、骨架跃迁)而获得。
• 先导化合物在多种癌细胞系中表现出更高的细胞活性,并且肝微粒体稳定性优于第一代AOH1996,支持对该PCNA靶向化合物系列进行进一步的先导优化。

Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗

• 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
• 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
• 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
• 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
• 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。

Discovery and Synthesis of Selective Casein Kinase 1δ Degraders for Suppressing Oncogenic NRAS-Mutant Melanoma ↗

• 该研究利用DNA编码文库(DEL)筛选数据,对机器学习、基于物理的对接方法及共折叠方法在蛋白质-配体结合预测中的表现进行了基准评估。
• 比较的方法包括最新的机器学习模型,以及基于物理的对接工具(Schrodinger Glide、Rosetta GALigandDock)和共折叠方法Boltz-2。
• 真实结合数据来自针对三个生物学上具有多样性的蛋白质靶点、涵盖多种DEL合成格式的超大规模DEL筛选实验。
• 该研究延续了此前一项NeurIPS竞赛的发现——即使是基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型,也无法泛化到分布外(OOD)化学空间。
• 机器学习模型在分布内表现良好,但在分布外的命中判别能力取决于具体靶点和配体背景,没有一种方法能在所有情况下始终占优。
• 作者认为,基准测试表现本身不足以预测分布外泛化能力,并发布了开源工具包DEL-iver,用于评估结合预测方法在DEL筛选数据上的表现。

Assessing the Generalizability of Machine Learning and Physics-Based Methods with DNA-Encoded Libraries ↗

• 研究人员以NVR 3-778为代表的磺酰苯甲酰胺(SBA)类HBV衣壳组装调节剂(CAM)为起点,开展了多目标先导化合物优化研究。
• 该研究将AI驱动的计算工作流与迭代合成相结合,同时优化抗病毒活性以及理化性质和类药性/ADME特征。
• 优化最终确定了先导化合物11B-6,据报道其抗HBV活性和类药特性相较于系列中早期类似物均有提升。
• 机制上,11B-6作为衣壳组装调节剂,与HBV核心(衣壳)蛋白结合,干扰核衣壳的正常组装,从而抑制病毒复制。
• 该研究将11B-6定位为磺酰苯甲酰胺类CAM中用于慢性乙型肝炎治疗的后续临床前评价候选化合物。

Integrated AI-Driven Multi-Objective Optimization of Sulfamoylbenzamide-Based HBV Capsid Assembly Modulators: Discovery of 11B-6 with Superior Potency and Drug-like Properties ↗

• 鼻炎是一种异质性的上呼吸道炎症性疾病,其慢性症状——尤其是混合型和非过敏性鼻炎——常对一线的鼻用抗组胺药和皮质类固醇治疗产生抵抗。
• 作者设计了兼具毒蕈碱M3受体拮抗作用(可减少腺体分泌亢进和流涕)与组胺H1受体拮抗作用(可减轻瘙痒、喷嚏和血管扩张)的双功能小分子化合物。
• 通过构效关系(SAR)研究,在单一骨架内平衡了对两种受体的效力,并延长了作用持续时间,力求实现每日一次给药而非短效缓解。
• 先导化合物在药代动力学、受体选择性和安全性方面进行了评估,显示出有别于传统单靶点抗组胺药或抗胆碱药的双靶点策略。
• 该研究将M3/H1双重拮抗作用定位为一种治疗鼻炎(包括现有单一疗法难以控制的混合型和非过敏性鼻炎)的候选策略。

Discovery of Long-Acting Bifunctional Compounds with Muscarinic M3 and Histamine H1 Receptor Antagonism for the Treatment of Rhinitis ↗

• 研究人员设计了一类基于苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮骨架的新型小分子,可同时抑制PARP-1和酪蛋白激酶2α(CK2α)。
• PARP-1抑制剂通常只对具有同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤有效;通过联合抑制参与DNA损伤应答和细胞存活信号的CK2α,该策略旨在使疗效扩展到HRD阳性以外的肿瘤,并遏制转移扩散。
• 构效关系(SAR)研究确定了三环核心上有助于对两个靶点实现强效、平衡结合的取代基。
• 在细胞和肿瘤模型中,这些双重抑制剂据报道表现出不依赖HRD状态的抗增殖和抗转移活性,支持双靶点抑制策略可拓展至BRCA突变限定人群之外。

Simultaneous Inhibition of PARP-1 and CK2α by Novel Benzothieno[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-one Derivatives: A Promising Strategy to Combat Homologous Recombination Deficiency-Independent Tumors and Metastasis ↗

• PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子量大、极性高、构象灵活性强,常超出经典的类药五规则(Rule-of-5)范围,仅凭标准理化性质筛选难以预测其口服吸收。
• 该论文提出了一种完全基于计算的口服吸收评分方法,旨在支持药物发现更早阶段的理性化、计算机辅助PROTAC设计,而非主要依赖实测数据。
• 该评分可能基于分子大小、极性/脂溶性平衡、柔性以及分子内折叠等构象行为等计算描述符构建,这些特征此前已被认为与超Rule-of-5化合物的渗透性相关。
• 通过将这些描述符整合为单一预测指标,该方法旨在帮助化学家在合成前对PROTAC候选化合物的口服吸收潜力进行排序和筛选。
• 作者将该评分定位为一种实用的设计阶段工具,用于指导连接子、弹头和E3配体的修饰以提高口服生物利用度,是对实验渗透性测定的补充而非替代。

Toward Rational Design of Orally Bioavailable PROTACs: Development of a Fully Computational Oral Absorption Score ↗

• 基于异羟肟酸的HDAC抑制剂存在对金属酶选择性差、且异氰酸酯代谢物可能带来遗传毒性风险的问题。
• 该研究将此前报道的铁(II)激活型药物递送平台应用于泛HDAC抑制剂帕诺比诺司他，构建偶联物以实现肿瘤条件性释放。
• 在多发性骨髓瘤细胞系模型中，该偶联物成功实现了HDAC活性的笼蔽化，其生物电子等排对照偶联物相较游离异羟肟酸表现出遗传毒性的减轻。
• 后续研究确定羧酸酯酶CES1是导致帕诺比诺司他偶联物在体外和体内出现意外蛋白水解不稳定性的原因。
• 这一发现被列为未来工作的重点，旨在通过肿瘤条件性激活进一步降低异羟肟酸相关的毒性与致突变性。

Toward Tumor-Conditional Release of Histone Deacetylase Inhibitors from Nongenotoxic Drug Conjugates ↗

• 研究团队开发了REAPS，一种将受体视为可完全观测的全原子结构背景的几何图神经网络，用于设计肽结合分子序列，区别于仅依赖主链几何结构的传统逆折叠方法。
• 在与广泛使用的逆折叠模型ProteinMPNN的对比评估中，REAPS在线性和大环肽结合分子上均展现出更优的序列恢复能力、结构保真度以及界面层面的生物物理特性。
• 研究团队将REAPS与结构幻觉技术结合，构建了一个无需已知起始骨架的闭环从头设计发现流程。
• 通过该流程产生的候选肽被合成并进行测试，在神经激肽3受体（NK3R）上展现出经实验验证的功能活性。

REAPS: An All-Atom Receptor-Aware Geometric Deep Learning Framework for De Novo Design of Linear and Macrocyclic Peptide Binders ↗

• 研究人员开发了Hsc70介导的靶向嵌合体（Hsc70TAC），这是一类双功能小分子，通过将Hsc70结合配体与目标蛋白（POI）配体连接而成，通过分子伴侣介导自噬（而非PROTAC所依赖的泛素-蛋白酶体途径）诱导目标蛋白降解。
• 该策略有望扩大可降解靶点的范围，包括部分胞质蛋白和细胞膜蛋白，并为应对与蛋白酶体依赖型降解剂相关的耐药风险提供了替代途径。
• 研究在多种蛋白类别中验证了该方法的降解活性，包括转录调控因子BRD4、调控蛋白MDM2，以及细胞膜免疫检查点蛋白PD-L1，涵盖多种细胞背景。
• 一种靶向BRD4的先导化合物B-2表现出良好的药代动力学特性，并在体内实现了显著的BRD4降解，为Hsc70TAC这一新模式的进一步开发提供了支持。

Hsc70-Mediated Targeting Chimeras for Targeted Protein Degradation via Chaperone-Mediated Autophagy ↗

• NaV1.8抑制是一种经临床验证的非阿片类镇痛策略，已上市药物VX-548（Journavx）是该领域的标杆化合物，其在人和大鼠体内的代谢途径已被充分表征。
• 研究团队设计了一类新型2-(2-苯并咪唑)取代四氢呋喃化合物，通过基于结构的优化规避了VX-548已知的主要代谢途径，同时保持纳摩尔级NaV1.8活性和亚型选择性。
• 由此得到的先导化合物31在大鼠体内表现出良好的口服生物利用度，血浆AUC较VX-548提高超过10倍，并展现出显著的体内镇痛药效。
• 该化合物的药代动力学特性在物种之间表现一致，在比格犬和食蟹猴中也观察到良好的结果。
• 化合物31展现出良好的早期安全性，无遗传毒性，hERG抑制作用较弱，支持其作为经代谢优化的临床前先导化合物进一步开发。

Discovery of Novel 2-(2-Benzimidazole)-Substituted Tetrahydrofurans as Potent and Selective NaV1.8 Inhibitors for the Treatment of Pain ↗

• 目前获批用于HR+/HER2−且PIK3CA突变型乳腺癌的PI3Kα抑制剂，因同时抑制野生型PI3Kα而引起高血糖等不良反应，限制了给药剂量。
• 研究人员设计了一系列四取代喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，旨在选择性抑制致癌突变体PI3Kα H1047R。
• 该化合物对突变体相对于野生型的选择性被认为源自一种慢结合/慢解离的动力学机制。
• 先导化合物34在体外表现出强效且突变选择性的活性，并具有良好的ADME特性。
• 在T47D异种移植小鼠模型中，化合物34与已获批的基准PI3Kα抑制剂不同，在不影响血糖或血清胰岛素水平的情况下实现了显著的肿瘤生长抑制。
• 作者指出，仍需进一步优化化合物34以降低有效剂量并改善耐受性。

Discovery of Tetrasubstituted Quinazolin-4(3H)-ones as Wild-type-sparing, Highly Selective PI3Kα H1047R Inhibitors ↗

• 研究团队构建了一套将共价片段筛选与配体优先设计策略相结合的工作流程，用于寻找能与赖氨酸侧链（而非更常见的半胱氨酸）发生反应的化合物。
• 该研究聚焦于SHP2磷酸酶的变构“闩锁”区域，这是一个与酶的催化口袋以及之前已成药的变构隧道位点都不同的调控位点。
• 计算建模与实验表征相结合，用于指导片段筛选，并揭示闩锁位点赖氨酸的共价结合如何影响该蛋白的构象行为。
• 该方法得到了被描述为首批通过此闩锁位点发挥作用、具有细胞活性的强效共价化合物，表明该口袋能够支持功能性、类药物的结合，而不仅仅是结构表征对象。
• 研究结果确立了赖氨酸导向型共价化学作为SHP2变构调控的可行途径，为后续药物化学优化提供了起始化合物和作用位点。

Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗

• 研究人员设计了靶向EGFR的VHL招募型PROTAC降解剂，旨在克服非小细胞肺癌（NSCLC）对传统EGFR激酶抑制剂产生的获得性耐药。
• 先导化合物C4和D4对EGFR Del19和L858R耐药突变体实现了强效、选择性且持久的降解。
• C4可诱导细胞周期阻滞和凋亡，表现出亚纳摩尔级别的抗增殖活性，并在HCC827异种移植模型中以低剂量静脉给药、每周两次的减量方案下显著促使肿瘤消退。
• D4具有口服生物利用度并可透过血脑屏障，口服给药后在体内完全抑制了肿瘤生长。
• 这些结果支持以降解而非传统抑制为基础的策略，作为下一代靶向EGFR疗法（包括潜在的中枢神经系统相关应用）的方向。

Discovery of Potent and Selective VHL-Recruiting PROTAC Degraders Targeting EGFR with Improved Developability and Potent Anti-NSCLC Efficacy ↗

• 从Hypericum reptans中分离出的五种新天然产物hyreptaones A-E(化合物1-5),定义了一类新型1,2-seco-双环多异戊烯基酰基间苯三酚(BPAP)。
• 化合物1-3是首次发现源自罕见3,3-二异戊烯基化BPAP前体的1,2-seco-BPAP,而化合物4和5则具有由1,2-seco-BPAP骨架进一步环化形成的罕见螺环6/5/5结构。
• 化合物结构通过波谱分析和X射线单晶衍射确定。
• 五种化合物均对Cav3.1 T型钙通道表现出优于其他T型钙通道亚型的选择性抑制作用。
• 化合物4和5还表现出对Cav3.1门控的状态依赖性调节作用,代表了一类新型Cav3.1变构调节剂。

1,2-seco-Bicyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols as Isoform Selective Inhibitors of T-Type Calcium Channels ↗

• 研究团队开发了Ctx-ETAC,一种降解剂-抗体偶联物,将已获批的抗EGFR抗体西妥昔单抗与工程化PROTAC载荷结合,通过生物正交连接反应,以一个确定且可控的抗体载药比连接两者。
• 该PROTAC载荷由吲哚美辛衍生的COX-2配体与招募VHL的多肽组成,通过组织蛋白酶B可切割的连接臂相连,使降解剂仅在EGFR阳性肿瘤细胞及活化的癌相关成纤维细胞内被选择性释放。
• 在两类细胞中降解COX-2可显著减少细胞外囊泡的分泌,切断肿瘤与基质之间的关键信号通路,并使成纤维细胞转向静止、不利于肿瘤生长的表型。
• 在肺癌异种移植模型中,Ctx-ETAC的肿瘤抑制效果明显优于西妥昔单抗单药治疗,且未观察到额外的全身毒性,为靶向肿瘤微环境的降解策略提供了治疗前景的支持。

Receptor-Guided Targeted Protein Degradation Collapses Extracellular Vesicle-Driven Tumor-Stroma Crosstalk ↗

• 结合AI共折叠模型与学习型亲和力评分的多阶段虚拟筛选级联流程,如今已成为计算药物发现中的常规做法。
• 每个阶段输出的评分通常被直接采信,用于推进或淘汰候选化合物,而未对其实际含义进行独立验证。
• 本预印本以Keap1–Nrf2蛋白-蛋白相互作用为案例研究对象,逐阶段系统评估级联流程中的评分是否提供了从业者据以信任所需的信息。
• 作者对该级联流程各阶段出现的失效模式进行了归类总结,从质量控制的角度探讨了这些流程可能在何处、因何出错。

Per-Stage Controls and Failure Modes in a Co-Folding Virtual Screening Cascade for the Keap1–Nrf2 Interaction ↗

• 300多个激酶-抑制剂复合物的X射线共结晶结构经过系统分析,梳理出其中反复出现的非共价接触模式。
• 研究聚焦于ATP结合口袋附近保守的Lys、Asp和Glu残基,将其命名为“催化簇残基(CCR)”,这些残基既参与催化作用,又常与结合的抑制剂发生接触。
• 在大多数抑制剂化学类型中,这些极性残基形成的是非共价相互作用而非共价键,使其成为配体设计中具有普适意义的作用位点。
• CCR侧链的取向与激酶的活性/非活性构象状态密切相关,表明其结合几何构型与结构动态变化相互耦合。
• 作者认为,这种与构象耦合的特性可用于指导合理的、基于结构的抑制剂设计,以提高药效并在整个激酶组范围内调节选择性。

A Structural Perspective on Non-covalent Targeting of Conserved Polar Residues in Protein Kinases ↗

• 奥马韦洛酮是一种已获FDA批准的Nrf2激活剂,最初被批准用于治疗弗里德赖希共济失调,此次被重新用于靶向STING蛋白。
• 该药物结合于STING配体结合结构域的底部,使蛋白质折叠结构失稳。
• 这一失稳作用触发STING发生K27连接的多聚泛素化,进而被蛋白酶体降解——即所谓“分子撬棒”式机制。
• 与经典的PROTAC型双功能降解剂不同,奥马韦洛酮是单一小分子,直接使STING失稳,而无需借助“配体-连接子-E3连接酶”的构造。
• 在老龄小鼠体内,奥马韦洛酮治疗降低了由STING通路驱动的与衰老相关的炎症(“炎症性衰老”)。

Omaveloxolone functions as a molecular crowbar-like degrader of STING to alleviate aging-related inflammation ↗

• HDAC4和HDAC7是表达受限的II类组蛋白去乙酰化酶,近期研究发现它们通过各自独立的转录机制驱动Th17细胞分化,是关键的调控因子。
• 研究团队以II类骨架化合物TMP269为起点,设计并合成了一系列新的选择性HDAC4/7抑制剂。
• 通过对金属结合邻近区域和疏水结合区域进行结构导向优化,获得了效力更强、亚型选择性更高的类似物。
• 荧光素酶转录报告基因实验、蛋白结合研究及分子对接分析揭示了分别决定HDAC4与HDAC7选择性的不同构效关系。
• 由此获得的化合物为剖析HDAC4和HDAC7在Th17生物学中的各自功能提供了化学探针,并为开发针对Th17驱动的炎症性疾病(包括炎症性肠病)的靶向疗法奠定了基础。

Structure-Guided Development of Selective HDAC4 and HDAC7 Inhibitors That Modulate Th17 Cell Transcription ↗

• “Scope”是一个介于极简片段库与完全优化的低分子量(LMW)化合物库之间的化学空间概念,规模约为1万至5万个化合物,旨在最大化配体效率与药物化学可操作性。
• 作者提出“Scope环系”(ring-X-ring)作为库设计与后续功能化以获得足够效力的核心组织原则。
• 通过表面等离子共振(SPR)、天然质谱、差示扫描荧光法(DSF)及生化检测评估的万级Scope筛选集,在更高筛选浓度下仍能保持与常规多样性化合物集相当的初筛命中率,同时表现出更优的配体效率,并在反筛选后拥有更高的命中率。
• 针对锥虫CLK1激酶、14-3-3/雌激素受体α分子胶项目以及SARS-CoV-2主蛋白酶的案例研究表明,该化合物集能在不同结合位点上产出多样、易于优化且配体效率高的先导化合物。

The Scope Concept: Defined Chemical Space for Identifying Ligand-Efficient, Tractable Hits Applied to Drug Discovery Targets Trypanosomal CLK1, 14–3–3/Estrogen Receptor-α, and SARS-CoV-2 Mpro ↗

• 芳香化酶(CYP19A1)催化雄激素转化为雌激素的最后一步,其活性驱动雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的肿瘤增殖,是激素疗法长期验证的靶点。
• 现有的类固醇类和非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)作为一线疗法虽然有效,但存在耐药性和脱靶/耐受性等局限,促使研究人员寻找新的化学起点。
• 研究团队在黄酮衍生骨架(一种与现有AI药物类别结构不同的植物来源化合物类型)上采用生物等排替换策略,设计出一系列新型候选抑制剂。
• 通过计算方法评估了这些取代基对CYP19A1活性位点预测结合模式的影响,以及对理化性质和ADME(吸收、分布、代谢、排泄)相关特性的影响。
• 该设计的总体目标是获得能够抑制雌二醇生物合成、同时改善现有化学类型固有缺陷的先导化合物系列。

Bioisosteric Design of Novel Flavonoid-Derived Aromatase Inhibitors to Reduce Estradiol Biosynthesis in ER+ Breast Cancer ↗

• 一项新的基准研究考察了一条虚拟筛选流程,该流程将基于结构的共折叠(co-folding)模型与学习型亲和力评分相结合,这种组合在计算药物发现中正变得越来越常见。
• 该级联流程被应用于Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI),该靶点因结合界面平坦、极性较强而长期被视为难以成药的目标。
• 作者并未仅凭最终排序结果做判断,而是分别评估了流程中每一阶段的评分是否与具有实验意义的信号相符。
• 研究识别出若干具体环节,其中某阶段的评分会与真实信号脱节,这种失效模式可能误导下游化合物的优先排序。
• 论文提出了从业者在信赖级联流程最终命中列表之前,应在每个阶段执行的控制检查措施,并将该工作定位为方法学与可靠性研究,而非报告新型抑制剂。

Per-Stage Controls and Failure Modes in a Co-Folding Virtual Screening Cascade for the Keap1–Nrf2 Interaction ↗

• TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。
• 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。
• 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。
• 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。
• 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。
• 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。

Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗

• RIBOTAC(核糖核酸酶靶向嵌合体)是一类双功能小分子模态,通过招募内源性核糖核酸酶降解目标RNA,而非直接抑制蛋白质。
• 本研究将该策略应用于cMYC mRNA;cMYC是一种长期被视为"不可成药"的致癌转录因子,目前尚无进入临床使用的直接小分子抑制剂。
• 研究人员系统地改变了连接RNA结合配体与核糖核酸酶招募基团之间连接臂的长度和刚性。
• 结果显示,连接臂的结构特性是决定RIBOTAC降解cMYC mRNA效率的关键因素。
• 经过优化的连接臂在细胞实验中改善了下游cMYC蛋白水平的调控效果。
• 该发现支持将连接臂工程作为RIBOTAC类RNA靶向疗法设计的通用策略。

Linker Optimization of cMYC RIBOTAC for Efficient cMYC Modulation ↗

• CYP8B1是胆汁酸合成通路中的一种肝脏酶,已成为治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和2型糖尿病等代谢性疾病的潜在药物靶点。
• 该研究始于通过高通量筛选发现的CYP8B1抑制剂化合物1,但其代谢稳定性差,无法开展体内实验。
• 研究人员结合基于结构的药物设计与代谢产物鉴定,弄清了该化合物的降解方式,并借助DMPK数据指导的类似物合成来探索结构-活性关系。
• 这一优化最终产生了化合物9,一种代谢稳定性显著改善的喹啉类衍生物。
• 在小鼠体内,化合物9表现出强效的体内CYP8B1抑制作用,为该系列抑制剂的进一步优化提供了可靠的先导化合物。

Structure-Based Drug Design of Quinoline CYP8B1 Inhibitors for the Potential Treatment of Metabolic Disease ↗

• HDAC4和HDAC7是表达受限的IIa类组蛋白去乙酰化酶,相比广泛表达的其他HDAC家族成员,是更具选择性的表观遗传药物靶点。
• 这两种酶共同驱动Th17细胞分化所需的转录程序,该通路与炎症性肠病及其他Th17相关炎症性疾病有关。
• 研究团队对已知的IIa类骨架化合物TMP269的金属结合区域和疏水接触区域进行改造,构建了一系列新型HDAC4/7靶向类似物。
• 报告基因实验、结合实验和分子对接分析揭示了分别决定HDAC4和HDAC7选择性的不同结构特征。
• 该研究获得了具有异构体选择性和高效力的化合物,可作为分别研究HDAC4和HDAC7功能的化学探针,并为开发针对Th17的疗法奠定基础。

Structure-Guided Development of Selective HDAC4 and HDAC7 Inhibitors That Modulate Th17 Cell Transcription ↗

• 研究人员开发了一种名为STELLAR的新对接工作流程,旨在解决现有工具长期存在的短板:难以处理超过约10个亚基的长链、高度柔性的多肽及其他生物聚合物配体,原因是其构象自由度极大。
• STELLAR将长链配体分解为较小的片段并分别进行对接,随后借助GNINA、RDKit和GROMACS等成熟软件将各片段重新组装,得到物理上合理的全长构象。
• 在基于Propedia数据库和蛋白质数据库(PDB)中已知的多肽-蛋白质复合物进行的验证中,该方法能够以较高准确度重现实验观察到的结合姿态。
• 与其他先进对接工具相比,STELLAR主要依赖CPU运行、计算时间随配体长度线性扩展、运行速度更快,并提供专用排序指标,适合用于长链聚合物-蛋白质相互作用的高通量筛选。

STELLAR: A Fragment-Based Docking Workflow for Highly Flexible Long-Chain Biopolymers ↗

• Seidler等研究人员开发了一种针对p38δ(p38 delta)激酶——一种与癌症相关的MAP激酶——的小分子抑制剂,并在《应用化学国际版》上报告了其结合机制。
• 结构分析显示,该抑制剂最初与激酶ATP结合口袋内一段柔性环发生空间冲突,这种冲突通常会削弱或阻碍结合。
• 但该抑制剂并未被排斥在外,反而促使这段柔性环改变构象,包裹折叠在分子周围,形成一种异常紧密的"自我封装式"结合方式。
• 作者认为,这种诱导契合、口袋重塑的结合行为是一种此前未被描述的激酶选择性获得途径,与将结合口袋视为固定模板、要求分子去适配的传统基于结构的设计思路不同。
• 这一发现提示,未来激酶靶向药物设计中,主动利用口袋的柔性(而非回避空间冲突)有可能成为提升选择性的新策略。

Thinking Outside the Binding Site: A Self‐Encapsulating Kinase Inhibitor Remodels Its Pocket to Achieve Selectivity ↗

• 研究人员采用了动态组合化学(DCC),这是一种先导化合物发现方法:可逆的化学构建单元在靶标存在下不断组合与重组,使靶标本身能够挑选出与其结合最强的组分。
• 一种新平台以短肽核酸(PNA)标签为模板,构建三片段组合,形成一个包含12.5万种三价组装体的文库,用于针对凝血酶进行筛选。
• 候选复合物通过尺寸排阻过滤分离,并通过MALDI质谱鉴定,使从筛选到读出的整个流程可在一小时内完成。
• 凝血酶优先富集能同时结合其活性位点及两个外位点的组合,这种三价结合模式是其超高结合亲和力的基础。
• 最终获得的组装体是一种完全可逆的抑制剂,具有亚皮摩尔级亲和力,并实现了接近化学计量比的凝血酶抑制效果。

Discovery of a Reversible Sub‐Picomolar Thrombin Inhibitor Using DCC ↗

• TRIM24是一种双模块表观遗传"读取"蛋白,其溴结构域可结合乙酰化组蛋白,是公认的癌症药物研发靶点,但其非组蛋白结合伙伴此前尚未被充分表征。
• 研究人员在溴结构域的乙酰化赖氨酸结合口袋内的L922位点,基因编码引入光交联氨基酸AzF和BzF,在保留组蛋白识别能力的同时,实现了紫外光触发的相互作用蛋白共价捕获。
• 定量蛋白质组学鉴定出AzF探针富集的NPM1和BzF探针富集的CDK9两种非组蛋白,此外MAP4、RAN和SND1也被列为候选相互作用蛋白。
• ChIP-seq分析显示,TRIM24、CDK9和NPM1在癌症相关基因的转录起始位点附近存在共定位,KEGG通路分析进一步将这些蛋白关联到多条信号通路。
• 该研究表明位点特异性光交联技术可将读取结构域的互作组分析扩展到组蛋白之外,为围绕TRIM24开展化学探针开发和靶点发现提供了新的候选方向。

Mapping the Nonhistone Interactome of the TRIM24 Bromodomain Using Genetically Encoded Complementary Photocrosslinkers ↗

• CTLH-MKLN1 E3泛素连接酶与三种不同底物蛋白结合的冷冻电镜结构已被解析,揭示了该受体亚基识别靶标的方式。
• MKLN1同时利用其discoidin结构域和Kelch结构域,通过多个接触点而非单一结合面与底物相互作用。
• MKLN1可通过discoidin-Kelch相互作用识别自身二聚体,这种结合方式会与其他底物的结合发生竞争。
• 对于ZMYND19和由接头蛋白介导的UNG2,其C端精氨酸残基插入MKLN1的Kelch通道,表明MKLN1是一种精氨酸/C端降解决定子受体。
• 另一个接头蛋白将UNG2乙酰化的N端定位于内部通道中,揭示了一种独特的乙酰化N端降解决定子识别途径。
• 这些发现拓展了人们对E3连接酶底物识别机制的认识,为开发超越CRBN和VHL的靶向蛋白降解策略提供了新思路。

Multimodal substrate recruitment enables CTLH-MKLN1 E3 ligase to target N-, C-, and internal degrons ↗

• BmTAC是一类新型脑穿透性降解分子,由大环肽穿梭载体与PROTAC型小分子降解模块融合而成。
• 该肽穿梭载体利用脑血管内皮细胞中随年龄增强的胞吞转运途径,实现高效穿越血脑屏障并靶向递送至神经元。
• 降解剂的VHL招募配体上带有化学"笼锁"基团,使其在遇到阿尔茨海默病病变组织特有的高氧化应激环境之前保持惰性,从而减少在脑内其他部位的脱靶作用。
• 一旦被激活,该化合物可选择性降解激活态、与疾病相关的DAPK1激酶。
• 在老年阿尔茨海默病模型小鼠中,全身给药降低了激活态DAPK1水平,减轻了淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,并改善了认知功能,展示了一种针对衰老中枢神经系统的靶向蛋白降解新策略。

Blood-Brain Barrier-Permeable Macrocyclic Chimeras (BmTACs) for Targeted Protein Degradation in the Aging Brain ↗

• CASP4是一种与阿尔茨海默病相关的炎症性半胱天冬酶,一个新的计算药物重定位流程正是围绕它展开,用于从DrugBank数据库中筛选潜在抑制剂。
• 该流程将基于对接评分的优先排序与ChemBERTa语言模型嵌入及理化描述符相结合,用于训练机器学习分类模型。
• 研究人员使用随机森林分类器和回归模型来识别可能具有活性的化合物,并根据预测效力对其排序。
• 后续的化学信息学分析、PK-PD评估和分子对接将候选化合物范围缩小至五个。
• 随后进行的分子动力学模拟和MM/PBSA自由能分析评估了结合稳定性,结果显示DB05316和DB00519这两种化合物的预测结合情况优于参照药物多奈哌齐。
• 作者将该流程作为一种针对新靶点优先筛选再利用化合物的通用策略提出。

AI Accelerated Chemical Screening Integrates ChemBERTa to Identify Repositionable CASP4 Inhibitors via MD Simulations and MM/PBSA Analysis ↗

• 寡核苷酸骨架化学迎来新的切入点:一种H-膦酸二酯二核苷酸“积木单元”(blockmer)平台,可通过标准固相合成法构建骨架修饰的寡核苷酸。
• 该方法利用H-膦酸二酯的两性反应性,在无需使用对空气/水分敏感的P(III)试剂或危险试剂的情况下,引入多种磷酸骨架修饰。
• 可实现的骨架修饰范围广泛,从简单的烷基取代到磺酰胺连接的磷酸类似物,超越了传统硫代磷酸酯类化学的范围。
• 由于这些二核苷酸积木单元与现有的固相合成工作流程兼容,可在同一条寡核苷酸序列内灵活组合与定位。
• 该平台旨在支持寡核苷酸药物发现中骨架结构-活性关系(SAR)的系统研究,为快速生成类似物提供了一条可扩展且稳健的路径。

Versatile H-Phosphonate Platform for Backbone-Modified Dinucleotide Blockmers Enabling Oligonucleotide SAR ↗

• 把硫蒽鎓离去基团和氟标签整合到同一吡啶骨架上,即可依次实现与烷基胺、再与半胱氨酸硫醇的化学选择性偶联。
• 由此形成的芳基-半胱氨酸连接具有非手性且稳定的特点,克服了现有生物偶联方法常见的可逆连接或立体化学不均一等局限。
• 该反应在两步偶联中均表现出优异的官能团兼容性和高化学选择性,适用于复杂的肽和蛋白质。
• 该平台已用于肽的后期多样化与订书肽化(stapling)以及蛋白质的位点选择性功能化。
• 研究人员还利用该方法构建了靶向HER2的抗体药物偶联物MRG002的类似物,可调节药物抗体比,且相较于传统连接化学,其在血清中的载荷保留率有所提升。

Modular Assembly of Bioconjugates Enabled by a Pyridine-Based Chemoselective Sequential Conjugation Platform ↗

• 能结合去泛素化酶(DUB)却不抑制其催化活性的配体极为难找。为解决这一难题,研究人员构建了一种新的珠上邻近驱动功能筛选平台。
• 这类非抑制性DUB配体对构建DUBTAC(去泛素化酶靶向嵌合体)至关重要——这是一类双功能分子,通过招募DUB去除底物蛋白上的泛素标记来使其稳定,机制与基于降解的传统靶向蛋白降解(TPD)相反。
• 这种稀缺性,正是DUBTAC开发迟迟难以推进的关键瓶颈。
• 利用该平台,研究团队发现了一种此前未见报道的USP7非抑制性配体。
• 将该USP7配体与CFTR结合基团偶联后,获得了DUBTAC先导化合物WJ045,其在细胞中有效稳定了CFTR蛋白水平。
• 该结果证明了该平台在发现DUB招募配体和推进靶向蛋白稳定化疗法方面的潜力,并与囊性纤维化相关生物学具有相关性。

A Proximity-Driven Functional Screening Platform for the Discovery of Noninhibitory USP7 Ligand Enabling Targeted Protein Stabilization ↗

• WBP4是一种此前被认为难以用小分子靶向的剪接体相关支架蛋白,如今研究人员发现了可选择性降解它的首创分子胶降解剂dWBP4-1。
• 该化合物通过CRBN E3连接酶发挥作用,经由典型的G-loop界面与WBP4结合,诱导快速且高效力的降解。
• 全蛋白质组分析显示该降解剂具有高度选择性,对基因表达或剪接模式的脱靶影响极小。
• 研究人员确定WBP4中仅41个氨基酸的区域即足以作为降解标签,并将由此建立的化学遗传学系统命名为"wTAG"。
• 将wTAG融合到其他目标蛋白后,可实现清晰、剂量依赖性的降解,且不产生许多降解工具常见的"钩状效应"(hook effect),显示出作为通用研究平台的潜力。

Selective and Potent First-in-Class CRBN-Dependent Molecular Glue Degraders of WW Domain-Binding Protein 4 ↗

• 近红外荧光探针PA-HDCI以HDCI骨架为基础,被设计为定位于内质网(ER),可在活细胞和动物体内实时报告人羧酸酯酶2A(hCES2A)的活性。
• PA-HDCI具有大斯托克斯位移、高代谢稳定性和可靠的内质网靶向性,能够在多种生物系统中对hCES2A功能进行原位实时成像。
• 利用PA-HDCI建立的高通量筛选方法,研究团队鉴定出化合物A4,一种对hCES2A具有极高效力的共价抑制剂。
• hCES2A是肠道内负责将化疗药物伊立替康转化为其毒性活性代谢物的关键酶,是导致伊立替康所致肠道毒性(IIT)的主要因素。
• 在荷瘤小鼠模型中,A4表现出良好的安全性,并在维持疗效的同时减轻了伊立替康相关的肠道毒性。
• 该研究不仅提供了一种新的成像工具,也建立了一个用于发现hCES2A靶向药物的验证平台。

An ER-Targeting Near-Infrared Fluorogenic Probe for In Situ hCES2A Functional Imaging and Inhibitor Discovery ↗

• 基于配体的虚拟筛选流程从DrugBank数据库中挖掘CASP4抑制剂候选物,将对接分数排序与SMILES衍生的ChemBERTa嵌入及理化描述符相结合。
• 基于ChemBERTa与理化特征融合训练的随机森林分类器以高准确性区分活性与非活性化合物,并在排名靠前的命中化合物中实现了对活性化合物的有效富集。
• 基于实验pIC50值训练的配套随机森林回归模型,按预测效力对候选化合物进行排序。
• 通过化学信息学筛选、PK-PD评估与分子对接,将候选范围缩小至五个DrugBank化合物。
• 分子动力学模拟与MM/PBSA自由能分析证实了顶级候选物的稳定结合构象。
• 该流程为针对CASP4(一种与神经炎症和细胞焦亡相关的caspase)的阿尔茨海默病药物再利用提供了新路径。

AI Accelerated Chemical Screening Integrates ChemBERTa to Identify Repositionable CASP4 Inhibitors via MD Simulations and MM/PBSA Analysis ↗

• 通过对CRBN结合化合物库进行蛋白质组学筛选并结合后续SAR优化,发现了dWBP4-1。
• 该化合物作为分子胶,通过典型的G-loop介导相互作用与CRBN形成三元复合物,招募剪接体相关支架蛋白WBP4(WW结构域结合蛋白4)。
• 降解反应迅速,在纳摩尔浓度下即可发挥作用。
• 据报道其在全蛋白质组范围内选择性很高,对其他转录本及可变剪接的影响极小。
• 确定了WBP4的最小降解决定子(约41个氨基酸)序列,并据此构建了融合标签降解平台"wTAG"。
• wTAG可实现单调、剂量依赖性的靶标降解,且不产生部分双功能降解剂常见的"钩状效应"。

Selective and Potent First-in-Class CRBN-Dependent Molecular Glue Degraders of WW Domain-Binding Protein 4 ↗

• 通过设计携带VHL招募配体和可变长度连接子的定制双功能氨基酸,在固相多肽合成(SPPS)过程中直接引入,为传统PEG连接子提供了替代方案,用于构建环肽降解剂。
• 以SICLOPPS来源的环肽HIF-1抑制剂作为弹头,构建出可与VHL形成有效三元复合物的环肽PROTAC(CP-PROTAC)。
• 该降解剂能在多种癌细胞系中降低HIF-1α水平并抑制缺氧响应信号通路。
• 降解效果依赖氧浓度状态:在中度缺氧下效果稳健,但在更严重的缺氧条件下大幅减弱,尽管此时降解剂仍能结合并标记HIF-1α。
• 活性丧失并非结合失败,而是动力学上的错配——HIF-1α的再合成速度超过了降解速度,这揭示了PROTAC对快速再生蛋白质疗效存在的普遍瓶颈。

Cyclic Peptide PROTACs Restore VHL-Mediated HIF-1α Degradation in Hypoxia ↗

• GPR41/FFAR3是一种感知短链脂肪酸的GPCR,该研究在模拟内毒素应激的巨噬细胞模型中,将其作为抑制肠源性内毒素血症的靶点进行了验证。
• 选择性激动剂AR420626激活GPR41后,显著抑制下游促炎信号,降低一氧化氮、IL-6、MCP-1及iNOS的生成。
• 这种抗炎作用与驱动上述炎症介质的核心通路NF-κB信号的抑制相关。
• 激动剂处理还增强了自噬活性,表现为LC3-I向LC3-II转化增加。
• 药理学阻断自噬后,AR420626的保护作用随之消失,提示自噬诱导并非附带现象,而是机制上不可或缺的环节。
• 这些发现将GPR41定位为连接肠道菌群代谢物感知与全身炎症调控的可成药靶点。

G-Protein-Coupled Receptor 41 (GPR41) as a Therapeutic Target for Metabolic Endotoxemia: Mechanistic Insights into AR420626-Induced Autophagy and Nuclear Factor kappa B (NF-κB) Suppression ↗

• 结合蛋白质-配体对接、机器学习力场、量子化学计算与自由能微扰(FEP),筛选约500万个假设的光活性PARP1配体。
• 对接筛选出在光照与黑暗条件下对PARP1结合力不同的候选化合物;机器学习力场与量子化学计算预测pKa、吸收光谱和热半衰期,基于图的代理模型用于筛选剩余化合物库。
• 激发态非绝热动力学模拟(结合机器学习力场)估算光开关量子产率;FEP进一步精修顶级候选物的结合亲和力预测。
• 优选出一小批合成可行的候选化合物,兼具红移吸收光谱(利于组织穿透)、适合治疗应用的热半衰期,以及光照/黑暗条件下的选择性PARP1结合。
• 预测结果获得实验验证,展示了从计算设计到实验验证的完整光药理学(光激活)抗癌药物开发流程。

Computational Design and Experimental Validation of Photoactive PARP1 Inhibitors ↗

• 提出"反应性金属支架"(r-mS)这一新概念——一类带有氯乙酰胺亲电弹头的共价金属配合物,用于靶向全蛋白质组中可成药的半胱氨酸。
• 通过化学蛋白质组学方法,在HEK293T细胞裂解液中对一组聚焦的r-mS系列进行分析,在全蛋白质组范围内绘制出新的半胱氨酸结合图谱。
• 金属中心种类、芳环取代基与分子整体构型共同决定了半胱氨酸反应性及蛋白质组靶向选择性。
• 先导化合物r-mS-2结合甲基转移酶PRMT1的SAM结合结构域内一个功能相关的半胱氨酸,经完整蛋白质LC-MS验证。
• 该结合可功能性抑制PRMT1活性,将一个共价命中化合物直接与已验证靶点的功能调控联系起来。
• 该平台被定位为一种可推广的靶点发现工具,有助于下一代金属药物的理性化设计。

Proteome-Wide Target Identification Using Reactive Metallo-Scaffolds (r-mS): A Platform for Metallodrug Discovery ↗

• 以肽核酸(PNA)为模板的动态组合化学(DCC)平台,利用DNA/PNA杂交"把手"对三片段库(约12.5万种可能组合)进行无偏平衡化。
• 凝血酶本身作为模板,选择并放大结合最强的片段组合;结合尺寸排阻过滤与MALDI质谱读出,可在一小时内完成从筛选到读出的完整循环。
• 被选中的三价组装体同时占据凝血酶的活性位点及两个外位点,展现出极高(亚皮摩尔级)的结合亲和力和接近化学计量比的抑制效果。
• 与共价型凝血酶抑制剂不同,该结合是完全可逆的——对于需要控制出血风险的抗凝药物而言具有重要药理学意义。
• 该研究表明靶点模板化DCC是一种即便针对研究已相当深入的靶点,也能快速生成跨多位点多价抑制剂的有效策略。

Discovery of a Reversible Sub-Picomolar Thrombin Inhibitor Using DCC ↗

• 利用遗传密码扩展技术,在TRIM24溴结构域的乙酰赖氨酸结合口袋内的L922位点,引入了位点特异性光交联基团AzF和BzF。
• 两种探针均保留了对乙酰化组蛋白的识别能力,并在紫外光照射下高效发生交联,从而实现了基于相互作用的蛋白质图谱分析(IBPP)。
• 对两种互补探针的定量蛋白质组学分析显示出不同的富集谱:AzF富集出NPM1,BzF富集出CDK9,MAP4、RAN和SND1也被列为候选相互作用蛋白。
• ChIP-seq分析显示,TRIM24、CDK9与NPM1在多个癌症相关基因的转录起始位点附近存在重叠富集。
• 这些结果提示TRIM24溴结构域不仅识别组蛋白乙酰化,也能识别非组蛋白的乙酰化,拓展了其作为表观遗传"阅读器"的功能范围,也为针对该口袋的化学探针设计提供了思路。

Mapping the Nonhistone Interactome of the TRIM24 Bromodomain Using Genetically Encoded Complementary Photocrosslinkers ↗

• 研究团队筛选了由1,280种已知生物活性化合物组成的化合物库,以寻找线粒体钙单向转运体复合物(MCUc)的药理激活剂——该靶点目前普遍缺乏高效、高选择性的激动剂。
• 筛选发现,原本已知作为GABA-B受体别构调节剂的化合物CGP7930能够强效激活线粒体钙摄取,凸显了针对这一难成药靶点进行药物重定位的价值。
• 后续机制研究表明,该激活作用依赖于MICU1(单向转运体复合物中的关键调控亚基),提示其作用机制具有特异性,而非非特异性膜效应。
• 线粒体钙内流增强进而改善了心脏收缩相关的生物能量学表现,提示其可能对心脏能量代谢受损相关疾病具有治疗意义。
• 这项工作提供了一个有价值的药理学工具化合物,并为开发更具选择性的下一代MCU激活剂奠定了基础。

High-throughput screen identifies a potent MCU activator boosting cardiac contractile bioenergetics ↗

• AKR1B10是一种在多种癌症中高表达的醛酮还原酶,是一个颇具潜力但难以攻克的药物靶点。
• 研究团队利用基于AI的蛋白质-配体共折叠模型Boltz-2,对一个化学结构多样的大型化合物库进行计算筛选,并从中挑选出一小部分具有充分多样性的候选化合物用于实验验证。
• 对这份候选清单的实际测试显示,其中大多数化合物都表现出对AKR1B10的抑制活性,命中率异常高。
• 在确认的活性化合物中,有多个达到了亚微摩尔级别的效力,并具有此前未见报道的全新化学骨架。
• 这一结果表明,共折叠AI模型是将计算预测转化为可实验验证先导化合物的高效实用途径,有望减少对大规模盲目筛选的依赖。

Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗

• 以DXd为代表的喜树碱类有效载荷目前主导着抗体药物偶联物(ADC)的设计,是Enhertu系列等已获批药物的核心成分。
• 研究人员开发出一种新型高喜树碱类似物H2,其采用简化的七元环(羟丁基)结构,避免了DXd类有效载荷所需的复杂多步F环合成。
• H2在保持强效内在细胞毒性的同时,其抗水解稳定性较以往的高喜树碱设计有显著提升。
• 搭载H2的曲妥珠单抗ADC候选药物在体外表现出强烈的旁观者杀伤效应和抗增殖活性,效果与T-DXd相当。
• 在HER2阳性异种移植肿瘤模型中,基于H2的偶联物显示出与基准药物T-DXd相当的抗肿瘤疗效。
• 这些结果表明,这种简化的高喜树碱骨架是一类具有前景、且更易于合成的下一代ADC有效载荷。

Homocamptothecin Payloads with Enhanced Potency for Antibody-Drug Conjugates ↗

• VAV1是一种造血系统特异性信号蛋白,是血液肿瘤和自身免疫疾病领域备受关注的治疗靶点。
• 研究人员通过高通量、无偏的全局蛋白质组学筛选,鉴定出可招募CRBN从而选择性降解VAV1的苯基戊二酰亚胺类降解剂化合物。
• 研究发现VAV1的C端SH3结构域(SH3-2)对三元复合物的形成至关重要,并在该区域发现了一种全新的"RT-loop"降解决定子,不同于其他CRBN分子胶所利用的"G-loop"降解决定子,该发现通过定点突变得到验证。
• 研究采用基于AI的蛋白质结构预测(蛋白质折叠)工作流程对三元复合物进行建模,支持了这一机制。
• 针对预测结构进行的自由能微扰(FEP)计算得出的协同性指标与实验降解效力相关,展示了一种可比传统经验筛选更快地对分子胶类似物进行排序和优化的计算策略。

Leveraging high-throughput proteomics and AI-based protein folding to accelerate VAV1 molecular glue discovery ↗

• B3GAT3(β-1,3-葡糖醛酸转移酶3)在肝细胞癌(HCC)中过表达,并与不良预后相关,是一个此前尚未被靶向的潜在抗癌靶点。
• 研究团队以自主发现的先导化合物TMLB-C16为起点,该化合物具有微摩尔级抑制活性。
• 通过结构导向设计,团队合成了60个基于6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺骨架的新型衍生物,并系统开展了构效关系(SAR)研究。
• 经过这一优化过程,团队发现候选化合物TMLB-G9,其活性由微摩尔级大幅提升至纳摩尔级。
• TMLB-G9被报道为首创(first-in-class)B3GAT3抑制剂,为HCC药物开发提供了新的化学起点。

Structure-Guided Design, Synthesis, and Evaluation of Novel 6-Methoxyquinoline-4-carboxamide Derivatives as First-in-Class Nano-Molar B3GAT3 Inhibitors for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma ↗

• 研究人员以JK-4b为起点——这是一种活性强但细胞毒性过高而中止开发的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)——通过结构导向的先导优化来解决其安全性问题。
• 设计工作聚焦于NNRTI入口通道,即经典变构位点旁的一个亚口袋,通过重塑化合物与逆转录酶的结合方式来降低脱靶毒性。
• 针对该新系列开展的构效关系(SAR)研究表明,化合物9n是其中的佼佼者,其选择性明显提高、细胞毒性显著降低,优于先导化合物JK-4b。
• 尽管经过安全性改造,9n仍对野生型HIV-1及具有临床意义的耐药毒株保持强效抗病毒活性,保留了先导化合物的核心优势。
• 该研究表明,聚焦入口通道的化学策略是一种切实可行的方法,可用于"脱毒"那些因毒性受限但潜力突出的NNRTI候选药物。

Targeting the HIV-1 NNRTI Entrance Channel: Structure-Guided Optimization for Enhanced Safety and Selectivity ↗

• 这篇发表于《药物化学杂志》的观点性综述,总结了四种处于临床阶段的口服非肽类GLP-1受体激动剂——danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron——的经验教训,为下一代候选药物勾勒出设计蓝图。
• 文章描绘了代谢性疾病治疗领域的一次重大给药方式转变:从注射用肽类GLP-1受体激动剂转向可能提升给药便利性和患者接受度的口服小分子药物。
• Orforglipron被作为首个获批的口服小分子GLP-1受体激动剂重点介绍,标志着该类药物概念验证的里程碑。
• 作者归纳了这些第一代候选药物中反复出现的构效关系权衡——在受体活性、耐受性和口服生物利用度之间的平衡——这些权衡影响了各项目的临床发展路径。
• 基于这些比较,该综述提出了旨在指导未来药物化学研究、以开发更优口服GLP-1受体激动剂的设计原则。

Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: Lessons from Clinical Candidates and a Blueprint for Next-Generation Design ↗

• 这是一篇观点/综述性文章,而非新的实验研究,聚焦于恶性疟原虫顶膜抗原1(PfAMA1)作为抗疟药物靶点。
• PfAMA1与棒状体颈部蛋白2(PfRON2)结合形成"移动连接"(moving junction),使疟原虫得以侵入红细胞,因此这一蛋白质相互作用是重要的治疗靶点。
• 以往大多数基于结构的抑制剂设计都集中于疏水凹槽(hydrophobic trough),即PfAMA1上容纳PfRON2肽段的一个明确凹槽区域。
• 作者指出,该凹槽附近的结构域2(D2)环并非固定结构,而是表现出隐蔽的、依赖构象变化的动态行为。
• 他们认为,这种此前被忽视的环区柔性,对PfAMA1识别PfRON2的方式具有重要影响。
• 该综述呼吁未来的抗疟药物设计应同时考虑D2环的动态特性与疏水凹槽本身,而不应将结合位点视为静态结构。

Beyond the Hydrophobic Trough of PfAMA1: Pivotal Roles of Cryptic Loop Dynamics Inform Anti-Malarial Therapeutic Design ↗

• DNA编码文库(DEL)技术可筛选超大规模的大环肽集合以寻找药物发现中的先导化合物,但高效的DNA上环化反应一直是瓶颈。
• 一种新的DNA上大环化方法利用硫(VI)氟交换(SuFEx)——一种快速的点击型反应——直接在DNA标签上完成肽环的闭合。
• 该设计将一个酚羟基和一个芳基磺酰氟基团嵌入同一条DNA标记肽链中,使两个基团能够发生分子内反应。
• 只需将该构建体溶于碱性水溶液缓冲液中,即可在无需额外催化剂或苛刻条件下实现快速、高转化率的环化。
• 该方法能够高效、高产率地构建超大规模DNA编码大环肽库,拓展了可用于DEL基础靶点发现的化学空间。

SuFEx Cyclization Enables DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries for Drug Discovery ↗

• CD38是细胞内NAD+代谢和钙信号转导的核心酶,针对该靶点的调控作为神经和精神疾病的潜在治疗方向已引起越来越多关注。
• 研究团队设计了一类新型三环化合物,通过与辅因子ADPR形成加合物,以非竞争性方式抑制CD38。
• 通过共价连接六元杂芳环核心与咪唑弹头以固定分子的活性构象,该策略提高了化合物对小鼠和人源CD38的生化抑制活性。
• 基于理化性质对核心结构和连接臂进行的迭代优化,提升了小鼠体内游离药物的脑/血浆浓度比。
• 由此获得的先导化合物16在体内实验中显示,经口给药后可剂量依赖性地升高小鼠脑组织和肺组织中的NAD+水平。

Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗

• 抗菌药耐药性(AMR)正在缩小针对金黄色葡萄球菌(SA)和淋病奈瑟菌(NG)等重点病原体的治疗选择,促使人们关注新型计算发现工具。
• MAPViS是一种多模态深度学习框架,通过门控融合机制整合分子图、分子指纹以及描述符/三维几何特征,并在约1000万个分子上通过分层伪标签分类和掩码图对比学习进行预训练。
• 经微调后,该模型可联合预测化合物对SA和NG的抗菌活性,以及在三种人类细胞系(HepG2、HSkMC、IMR-90)中的细胞毒性风险。
• 在基准测试和外部验证数据中,MAPViS在SA任务上表现出较强的早期富集性能,排名前十的候选化合物全部经实验证实具有活性,而在NG任务上的泛化能力则相对有限。
• 作者认为MAPViS是一种可扩展的联合活性-毒性建模工具,可用于支持抗菌药虚拟筛选。

A Task-Adaptive Multimodal Pretrained Framework for Antibiotic Virtual Screening with Joint Activity and Cytotoxicity Prediction ↗

• NatA(N端乙酰基转移酶A)催化真核生物中大部分的Nα-乙酰化,这是一种对蛋白质稳定性、定位和功能至关重要的共翻译修饰,但此前尚未有经过验证的NatA小分子探针被报道。
• 通过筛选约700种化合物的内部化合物库并对噻二唑烷二酮骨架进行结构优化,研究人员鉴定出替米格鲁替(YD3139)——一种处于临床阶段的GSK-3β抑制剂——作为活性化合物,实现了已知药物向NatA靶点的重新利用。
• 机制研究表明,替米格鲁替首先变构结合NatA,随后催化反应释放的CoA对该化合物进行化学修饰,形成可逆的共价加合物,这是一种此前未见报道的催化依赖性抑制机制。
• 该化合物对酵母和人源NatA均表现出低微摩尔级的活性,并对其他NAT家族成员具有良好的选择性;酵母细胞内的定量蛋白质组学进一步证实了其靶向活性,验证了其作为机制性化学探针的地位。

Tideglusib as a First-in-Class Chemical Probe for NatA: Identification, Mechanism, and Cellular Validation of an Allosteric, CoA-Dependent Inhibitor ↗

• 研究团队将XChem晶体学片段筛选与计算机(in silico)筛选相结合,并将获得的片段命中化合物拼接融合,开发出靶向Kalirin-Rac1 GEF-GTP酶复合物的共价先导化合物。
• 这些共价化合物并非直接与GTP/GDP竞争Rac1的核苷酸结合位点,而是作为分子胶,将Kalirin与Rac1锁定为无活性的三元复合物,从而阻断核苷酸交换。
• 由此产生的两个抑制剂RS-009和MC-278,通过与核苷酸部分竞争加上稳定非生产性复合物的双重机制,降低了Kalirin的GEF活性。
• 生化选择性检测及细胞内基于活性的蛋白质组分析(ABPP)表明,这些化合物能够区分不同的GEF-GTP酶复合物,而非无差别地发挥作用。
• 作者将这种复合物稳定化策略视为直接抑制GTP酶的替代方案,可能提供更精细的时空调控,并将RS-009和MC-278列为候选化学探针。

Discovery of a molecular glue inhibitor that stabilises a non-productive Kalirin-Rac1 complex ↗

• 虚拟筛选常因快速但近似的评分函数而产生假阳性,而能够筛除这些假阳性的高精度自由能计算方法,对于常规高通量应用而言成本仍然过高。
• 作者提出了CTMD(基于c(t)的元动力学)方法,利用源自若干条独立、短时的阱势增强元动力学轨迹的非平衡可逆功估计量c(t)对结合稳定性进行排序,无需获得收敛的结合自由能。
• 在多种靶点和化学型上的测试表明,CTMD在保持快速、可迁移且几乎无需参数调整的同时,实现了稳健的早期富集效果。
• 作者还对AI共折叠方法进行了基准测试,发现Boltz-2的富集效果与其训练集相似度成正比,即便对活性位点进行大幅改造后仍是如此,提示其表现可能部分源于"记忆"而非真实的结合物理。
• CTMD被定位为介于快速对接/共折叠筛选与昂贵自由能计算之间的开源中间方案,旨在减少药物发现项目中人力和资金的浪费。

Early-Enrichment Hit Discovery via Reversible-Work c(t) Estimation in Metadynamics (CTMD) ↗

• 细菌自身的铁摄取机制,成了这次的突破口:研究人员将β-内酰胺类抗生素氨曲南与细菌铁载体aerobactin偶联,以此为“特洛伊木马”将药物送入细菌细胞内。
• 团队开发了一种模块化合成路线,可控地对aerobactin进行单官能化或双官能化,并在合成末期通过CuAAC点击化学连接载荷分子,构成一个可推广至其他偶联物的通用平台。
• 所得单价偶联物对一株具有临床意义的高毒力肺炎克雷伯菌菌株表现出明显强于氨曲南单药的活性,较母体抗生素有大幅提升。
• 竞争抑制实验和铁依赖性活性测试证实,该偶联物是通过aerobactin的铁摄取途径被细菌摄入,表明这是真实的铁载体介导递送,而非偶然的活性提升。
• 该研究确立了aerobactin作为抗菌药物递送骨架的可行性,为对抗多重耐药、高毒力的肠杆菌科细菌提供了新思路。

Modular Synthesis of Aerobactin–Aztreonam Conjugates with Enhanced Activity against Hypervirulent Klebsiella pneumoniae ↗

• 利用“双环遗传编码肽库”(BiGEL)——通过化学方法将噬菌体展示肽固定为双环结构——研究人员搜寻了针对Siglec-7的抑制剂,该受体是公认极难用小分子靶向的糖结合型免疫受体。
• 通过下一代测序分析针对Siglec-7的淘选结果,筛选出数百个候选序列,其中一部分经表面等离子体共振确认为真实结合物,并通过竞争ELISA验证其能阻断Siglec-7与GD3的相互作用;机器学习模型还从测序数据中识别出活性相近的其他抑制剂。
• 构效关系研究表明,双环拓扑结构本身对活性至关重要;NMR研究发现其中一个优化先导物的结合位点并非位于经典的糖结合结构域,提示可能存在别构结合机制。
• 基于细胞的多价结合实验证实了其与Siglec-7的结合,但也观察到对不表达该受体的细胞存在明显的非特异性结合,凸显了后续优化中亟待解决的选择性问题。

Noncarbohydrate Inhibitors of Sialic Acid-Binding Immunomodulatory-Type Lectin-7 (Siglec-7) Discovered from Genetically Encoded Bicyclic Peptide Libraries ↗

• TRI-611是一种口服分子胶降解剂,旨在清除驱动部分非小细胞肺癌的ALK融合蛋白。
• 与传统抑制剂封堵ALK活性位点的方式不同,它招募E3连接酶衔接蛋白cereblon结合到ALK上的另一表面,形成复合物并标记该蛋白进行降解。
• 据报道该分子具有高选择性,不影响其他cereblon依赖性靶点及无关激酶,并能降解野生型及对现有激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体。
• 一项关键发现是其脑穿透性:TRI-611在颅内肿瘤模型中与皮下肿瘤模型一样引发肿瘤消退,从而应对许多现有ALK靶向疗法难以解决的中枢神经系统转移问题。
• 该降解作用起效迅速且持续时间长,在临床前模型中,TRI-611与现有ALK抑制剂联用可产生更持久的疗效。

TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗

• 这篇预印本探讨了一个基础性的方法学问题:在典型规模的基于结构的虚拟筛选基准测试中,两种方案之间在AUROC或富集度上的差异,究竟能在多大程度上被统计学意义上可靠地区分开。
• 作者没有默认基准测试比较结果天然可靠,而是首先直接测量了这种可分辨的"分辨率极限"。
• 随后,他们对对接/打分流程的六项干预措施进行了预注册,并将每一项都与测得的分辨率极限进行对照检验,而非事后挑选"成功"结果来报告。
• 这种预注册设计旨在防范虚拟筛选文献中时有出现的选择性报告问题,即把仅在特定基准上出现的微小提升当作普遍适用的改进来呈现。
• 该研究并未提出新的抑制剂或特定靶点,而是一项关于应当如何评估虚拟筛选改进方法的方法学/严谨性研究。
• 其实际意义在于:许多已发表的虚拟筛选性能提升声明,可能落在典型基准测试的噪声范围之内,因此先导化合物发现团队应谨慎对待仅基于单一基准得出的改进结论。

What actually moves virtual screening performance: two measured resolution limits and six pre-registered interventions ↗

• EP4受体(EP4R)是前列腺素E2受体的一个亚型,由于其信号通路会抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤相关炎症,已成为肿瘤免疫治疗领域一个颇具前景的靶点。
• 研究人员采用骨架跃迁(scaffold hopping)策略,从早期的EP4R拮抗剂化学骨架转向一个活性和药代动力学特性均有改善的新化学系列。
• 随后通过构效关系(SAR)研究指导先导化合物优化,在靶点活性、选择性和成药性之间取得平衡。
• 这一过程最终产出了DT-9081——一种口服生物利用度良好的小分子EP4R拮抗剂,兼具强效受体拮抗作用、良好的ADME特性及理想的临床前安全性。
• 体外和体内药理学数据均支持DT-9081调节肿瘤免疫的能力,该化合物已在实体瘤患者中完成一项I期单药治疗临床试验。

Discovery of DT-9081, a Potent and Orally Bioavailable Small Molecule Antagonist of the EP4 Receptor for the Treatment of Solid Cancers ↗

• 与已获批的PARP抑制剂(PARPi)通过抑制或捕获PARP1蛋白本身的方式不同,该研究转而靶向PARP1基因的启动子区域,力图在转录水平下调PARP1的产生,从而规避PARPi捕获机制所引发的血液毒性及耐药问题。
• 该启动子区域可形成一种带有腺嘌呤凸起(adenine bulge)的非经典(3+1)混合型G-四链体(G-quadruplex)结构,这是此前未被开发利用的独特DNA折叠方式。
• 研究团队结合计算建模与生物物理学表征,鉴定出一种能够选择性结合这一特殊G4构象的小分子化合物。
• 在多发性骨髓瘤(MM)细胞中,该化合物可下调PARP1表达、扰乱下游DNA修复通路,并诱导与DNA损伤相关的细胞凋亡。
• 同时,该化合物对健康血细胞的影响较小,提示其可能拥有区别于传统PARP抑制剂毒性谱的治疗窗口。

Hit It before It Starts: Targeting a (3 + 1) Hybrid Non-canonical G-Quadruplex to Silence PARP1 in Cancer ↗

• GRP78(BiP/HSPA5)属于高度保守的HSP70分子伴侣家族,因此开发亚型选择性抑制剂一直颇具挑战。
• 研究团队采用“直接生物学”(D2B)策略——在不进行中间纯化的情况下将化合物合成直接与生物学筛选相连——鉴定出化合物12作为选择性GRP78抑制剂。
• 化合物12结合于GRP78底物结合结构域内的肽结合口袋,并对其他已测试的HSP70亚型表现出选择性。
• 该化合物能强效且选择性地杀伤A549肺癌细胞,而对其他测试的肺癌细胞系影响甚微。
• 细胞热迁移分析(CETSA)证实了其在细胞内与GRP78的结合,并显示化合物12可调节与GRP78相关的未折叠蛋白反应(UPR)应激信号通路。
• 作者将化合物12定位为研究GRP78生物学的化学探针,也是开发靶向GRP78疗法的良好起点。

Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗

• 研究团队提出了一种“2合1”PROTAC设计策略,将招募CRBN的配体直接整合到HDAC8弹头的封端基团中,而不是像传统方法那样连接两个独立的配体。
• 这种整合设计使单一结构基序即可同时结合HDAC8和E3连接酶CRBN;相比之下,传统的异双功能PROTAC需通过连接子连接靶蛋白配体与E3连接酶配体,常导致分子量过大、成药性不佳。
• 与该团队此前开发的HDAC8降解剂YX862相比,新型紧凑降解剂表现出更高的选择性、更低的分子量以及更优的整体成药性。
• 新化合物在体内(in vivo)也实现了有效的HDAC8降解,提示其在细胞实验之外仍具治疗潜力。
• 该研究提出了一个更广泛的设计框架,通过将靶点结合与E3连接酶招募整合到单一结构基序中,以构建更小、更高效的PROTAC分子。

A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗

• p53是癌症中最常发生功能失活的抑癌蛋白,R280K和R273H等热点突变会破坏其DNA结合结构域的折叠稳定性,因此突变型p53的再激活长期以来被视为难以成药的靶点领域。
• 该研究介绍了小分子RVJB59,属于色氨酸醇衍生的噁唑并异吲哚啉酮类化合物,其设计目标是与突变型p53蛋白发生共价结合,而非仅进行可逆性结合。
• 针对该化合物系列报道的热稳定性(热迁移)实验显示,突变型p53 DNA结合结构域的解链温度升高,提示其折叠构象部分恢复至接近野生型的状态。
• 将共价靶向与热稳定化相结合的策略,支持了通过恢复p53折叠与功能来重新激活其抑癌活性,从而对抗由R280K和R273H突变驱动的肿瘤这一思路。

Covalent Targeting and Thermostabilization of Oncogenic R280K and R273H Mutants p53 by Small Molecule RVJB59 ↗

• 研究人员提出了一种"结合即释放"(binding-to-release, BTR)策略,药物偶联物一旦结合靶点即可直接释放载药,而无需依赖受体介导的内吞作用。
• 该方法采用一种受SuFEx点击化学启发的新型生物偶联反应——磷(V)-苯酚交换(PhoPEx),其设计使结合口袋内的化学反应本身就能在偶联物结合靶点后将药物释放出来。
• 由于只有少数药物靶点能够实现高效内吞,这种结合触发的释放机制有望将偶联疗法拓展到那些内化效率较差的靶点上。
• 作者描述了以成纤维细胞活化蛋白(FAP)为靶点的偶联物概念验证研究,评估范围从体外实验一直延伸到患者来源的组织样本。

A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery ↗

• 研究人员报告称,5-tBu-沙利度胺——一种经过化学修饰的沙利度胺类似物——可作为分子胶,招募CRBN E3连接酶,从而强效且选择性地降解FIZ1,一种与FLT3信号通路相关的锌指转录因子。
• FIZ1含有11个锌指结构域,其中多个具备沙利度胺类药物结合通常所需的降解决定子序列,但该化合物几乎只通过其中一个锌指——锌指8——发挥作用。
• 对CRBN-药物-FIZ1三元复合物的计算建模揭示了使该结构域相对其他结构域被优先选择的具体接触方式,从而解释了这种选择性。
• 这项工作为合理设计靶向「难成药」转录因子中单个锌指结构域的沙利度胺类分子胶提供了范本。

5-tBu-Thalidomide Is a Selective Molecular Glue Degrader of the Transcription Factor FLT3 Interacting Zinc Finger 1 (FIZ1) ↗