MicroED确定绝对构型的喹唑啉类Nav1.7抑制剂,在啮齿动物中显示口服镇痛效果
- 从库筛得到的较弱喹唑啉苗头出发,经约20个类似物的构效关系研究,得到对Nav1.5有选择性、活性达亚微摩尔级的手性先导物。
- 绝对构型由MicroED确定,无需大晶体即可明确活性对映体。
- 先导物口服暴露可接受,在两种啮齿类疼痛模型中减轻疼痛行为,44个靶点的脱靶筛查结果干净;Nav1.7敲除神经元对照也支持其靶点特异性。
💡 要点
Nav1.7项目常栽在选择性和转化上,所以我最先看的是干净的脱靶谱和敲除神经元对照。不过活性仍偏弱、所需剂量不低,更像起点骨架而非候选药物。最实用的收获是MicroED:早期先导物的手性能直接用纳米晶体确定,省下反复拆分对映体的数周时间。