Daily medicinal chemistry & pharma industry intelligence — for medicinal chemists, worldwide.https://themedchemdigest.com/zhhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-sanofi-eu-antitrust-flu-vaccine-commitments/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-sanofi-eu-antitrust-flu-vaccine-commitments/欧盟反垄断监管机构接受了赛诺菲的承诺,结束了对其涉嫌以误导性宣传贬低竞品流感疫苗的调查。 案件以承诺获得接受而告终,赛诺菲因此免于罚款。 承诺的具体内容在STAT付费墙之后,本摘要仅依据公开的节选内容。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessSanofiantitrustvaccinesEUhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-chd4-macrocycle-nurd-interaction-hub/针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencemacrocyclesmRNA displayprotein-protein interactionfetal hemoglobinhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-cinchona-ammonium-long-acting-nerve-block/以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencelocal anestheticsnatural productssodium channelpainhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-lrrk2-g2019s-selective-octahydrocyclopentapyrrole/通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceLRRK2kinase inhibitorParkinson's diseasemutant selectivityhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-oral-stat6-degrader-ww-210-atopic-dermatitis/以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。 WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePROTACSTAT6atopic dermatitisoral degraderhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-gtp-state-kras-g12c-covalent-keto-indolizine/已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceKRAScovalent inhibitorHTSoncologyhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-covalent-fragment-lysine-shp2-latch-site/结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencecovalent fragmentslysine targetingSHP2FBDDhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。 研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。 机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceDELmachine learningdockingbenchmarkcofoldinghttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-neurocrine-vykat-xr-prader-willi-safety-concerns/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-neurocrine-vykat-xr-prader-willi-safety-concerns/STAT报道,患者倡导者和部分专家对Neurocrine治疗Prader-Willi综合征的罕见病药物Vykat XR(胆碱二氮嗪)的风险日益担忧。 此前报道将担忧指向上市后报告中的液体潴留及呼吸、心脏事件,但因果关系尚未确立。 Neurocrine表示仍认为获益风险良好,并在与FDA和患者组织保持沟通。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessNeurocrineVykat XRPrader-Willi syndromedrug safetyhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-benzothiophene-mprb-antivirulence-tuberculosis/早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencetuberculosisantivirulencehistidine kinasebenzothiophenehttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-dcl1191-tfeb-inhibitor-from-eltrombopag/TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceTFEBtranscription factorautophagydrug repurposinghttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-hdac6-l2-pocket-inhibitors-lung-cancer/基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceHDAC6structure-based designautophagylung cancerhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-pdia3-n-hydroxyindole-carboxamide-antivirals/PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePDIA3host-targeted antiviralrespiratory virusescoronavirushttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-peptide-like-del-403200-compounds-diversity/构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceDELDNA-encoded librarylibrary designchemical spacehttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-pi4kiiib-hdac-dual-inhibitors-hcv/丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePI4KIIIβHDACdual inhibitorhepatitis Chost-directedhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-sting-inhibitor-d4-severe-acute-pancreatitis/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-sting-inhibitor-d4-severe-acute-pancreatitis/通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。 D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceSTINGinflammationpancreatitisoral bioavailabilityhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-tubulin-hdac8-dual-inhibitor-millepachine-ovarian/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-14-tubulin-hdac8-dual-inhibitor-millepachine-ovarian/将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。Wed, 14 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencetubulinHDAC8dual inhibitornatural productovarian cancerhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-vhl-hdac6-protacs-solid-phase-linker-sar/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-vhl-hdac6-protacs-solid-phase-linker-sar/借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePROTACHDAC6VHLsolid-phase synthesishttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-ferulic-acid-protac-tlr4-degradation-endothelium/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-ferulic-acid-protac-tlr4-degradation-endothelium/以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePROTACTLR4natural productcardiovascularhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-gpr183-g-protein-biased-agonist-tug-2604/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-gpr183-g-protein-biased-agonist-tug-2604/对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceGPR183GPCRbiased agonisminflammationhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-kdm6b-diaryl-pyrimidine-guanidine-cervical-cancer/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-kdm6b-diaryl-pyrimidine-guanidine-cervical-cancer/通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceKDM6Bepigeneticscervical cancervirtual screeninghttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-mor-d3r-dual-target-ligands-ls01-64-opioid/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-mor-d3r-dual-target-ligands-ls01-64-opioid/双靶点配体将MOR部分激动剂TRV734与D3R拮抗的反式环丙胺骨架融合,目标是更安全的阿片类镇痛药。 (R)-LS02-14与TRV734镇痛作用强,但滥用倾向和呼吸抑制信号相近。 D3R/MOR比低得多的(R)-LS01-64镇痛较弱,但强化与条件性奖赏效应更弱,对呼吸影响也小。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceopioidMORdopamine D3dual-target ligandshttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-stk33-inhibitors-cdd-3094-male-contraception/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-13-stk33-inhibitors-cdd-3094-male-contraception/围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。 CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。Tue, 13 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceSTK33kinase inhibitorsmale contraceptionSAR/SPRhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-donepezil-based-dual-buche-faah-inhibitors/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-donepezil-based-dual-buche-faah-inhibitors/以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencemulti-target ligandsBuChEFAAHAlzheimer's diseasedonepezilhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。 分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。 基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencegraph neural networkbinding affinity predictionintrinsically disordered proteinscomputational screeninghttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lrrk2-g2019s-selective-indazole-bicyclic/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lrrk2-g2019s-selective-indazole-bicyclic/通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceLRRK2Parkinson's diseasekinase inhibitorsstructure-guided designhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-siderophore-ampicillin-conjugate-pseudomonas/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-siderophore-ampicillin-conjugate-pseudomonas/采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencesiderophoreantibiotic conjugatesPseudomonas aeruginosaantimicrobial resistancehttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-life-biosciences-glaucoma-reprogramming-update/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-life-biosciences-glaucoma-reprogramming-update/Life Biosciences表示,已有3名青光眼患者单次注射其实验性细胞重编程药物。 目前未报告严重不良事件。 仅能读取公开导语,剂量、随访时长和疗效数据未经核实。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinesscellular reprogrammingglaucomaclinical updateLife Bioscienceshttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lactam-bridged-peptide-il-11-antagonist/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lactam-bridged-peptide-il-11-antagonist/将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceIL-11peptide therapeuticslactam bridgerenal fibrosishttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lasb-hydroxamate-inhibitors-ktgs/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-lasb-hydroxamate-inhibitors-ktgs/以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceLasBkinetic target-guided synthesisantivirulencehydroxamic acidsPseudomonas aeruginosahttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-masked-bisphosphonate-acid-sphingomyelinase-inhibitors/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-masked-bisphosphonate-acid-sphingomyelinase-inhibitors/对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceacid sphingomyelinasebisphosphonateprodrug maskingcell permeabilityhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-viatris-pacira-non-opioid-pain-acquisition/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-12-viatris-pacira-non-opioid-pain-acquisition/Viatris同意以每股36.50美元全现金收购Pacira BioSciences,较最近收盘价溢价约45%。 收购的核心是Pacira的非阿片类产品:用于术后疼痛的EXPAREL和用于膝骨关节炎疼痛的ZILRETTA,另有一款膝OA基因疗法候选药物。 预计2026年底前完成交割,资金主要来自自有现金。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessM&Anon-opioid painViatrisPaciraEXPARELhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-argenx-vyvgart-sjogrens-phase3-failure/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-argenx-vyvgart-sjogrens-phase3-failure/STAT报道称,argenx表示其重磅药物Vyvgart在慢性自身免疫病干燥综合征患者的三期试验中未优于安慰剂。 STAT认为,对于一直在适应症扩展上屡有斩获的这一产品线,这是罕见的挫折;公开导语中未显示详细数据。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessargenxVyvgartefgartigimodSjögren's diseaseFcRnhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-brain-penetrant-colchicine-site-ligand-glioma/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-brain-penetrant-colchicine-site-ligand-glioma/脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。 SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。 SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencetubulincolchicine sitegliomabrain penetrationSARhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-dnmt1-protac-b7-liver-fibrosis/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-dnmt1-protac-b7-liver-fibrosis/DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePROTACDNMT1liver fibrosistargeted protein degradationhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-enpp1-boronic-acid-inhibitors-ph-resilient/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-enpp1-boronic-acid-inhibitors-ph-resilient/ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceENPP1STINGboronic acidcancer immunotherapyhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/FragDock利用已知反应将易合成的构建模块组装成分子,并通过约束预设核心构象的锚定对接(tethered docking)进行评分。 FragDockRL在此基础上引入强化学习:以rDock锚定对接加SMINA评分得到的奖励,驱动改进的深度Q网络逐步引导分子生长。 该方法在包括一种受体酪氨酸激酶在内的三个重要治疗靶点上进行了评估。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencefragment-based designreinforcement learningtethered dockingvirtual synthesishttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-hdac2-selective-inhibitor-ktt-1-kinetics/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-hdac2-selective-inhibitor-ktt-1-kinetics/通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。 HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceHDAC2binding kineticsX-ray crystallographyneurological disordershttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-hsp90b-chimeric-selective-inhibitors/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-hsp90b-chimeric-selective-inhibitors/Hsp90泛抑制剂因抑制范围过宽而难以推进临床,因此人们转向吲唑酮类Hsp90β选择性化合物,但早期化合物需要漫长优化才能成药。 本研究同时修饰吲唑酮“北侧”片段和“西南侧”取代基,检验两个区域各自的优点能否叠加。 所得嵌合型抑制剂在保留Hsp90β亲和力和选择性的同时,调整了关键药代参数。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceHsp90βisoform selectivityindazolonelead optimizationhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-maglistat-del-hit-magli-432-five-star-matrix/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-maglistat-del-hit-magli-432-five-star-matrix/从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceDELMAGLneuroinflammationstructure-guided designhit-to-leadhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-qpct-l-inhibitors-virtual-screening-bi-3614/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-qpct-l-inhibitors-virtual-screening-bi-3614/QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencevirtual screeningQPCTQPCTLCD47-SIRPαhit identificationhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-arrivent-furvent-phase3-firmonertinib-miss/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-10-arrivent-furvent-phase3-firmonertinib-miss/据Fierce Biotech报道,ArriVent的EGFR抑制剂firmonertinib三期FURVENT试验在EGFR外显子20插入突变NSCLC一线治疗中,盲态独立中心评审的无进展生存期主要终点未达标。 高剂量组仅较铂类化疗有小幅数值优势,低剂量组数值上更差,而研究者评估的结果则更为有利。 ArriVent股价应声大幅下跌。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessArriVentfirmonertinibEGFR exon 20NSCLCphase 3https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-roche-defand-molecular-glue-discovery-deal/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-roche-defand-molecular-glue-discovery-deal/据STAT报道,罗氏与中国生物技术公司Defand Therapeutics签署了聚焦分子胶药物的药物发现协议。 仅能读取STAT+文章的公开导语,财务条款和靶点在此未经核实。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessmolecular gluepartnershipRocheChina biotechtargeted protein degradationhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-docking-accuracy-vs-number-of-crystal-structures/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-docking-accuracy-vs-number-of-crystal-structures/作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencedockingstructure-based designCOVID Moonshotpose predictioncomputationalhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-forbion-raises-2-6-billion-fund/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-forbion-raises-2-6-billion-fund/据STAT报道,欧洲风险投资机构Forbion筹集了26亿美元,为其史上最大规模。 报道称这是该地区近年来最大的募资之一,基金结构和配置在公开导语中未显示。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessventure capitalForbionfinancingEuropehttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-frespaciguat-mk-5475-inhaled-sgc-stimulator/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-frespaciguat-mk-5475-inhaled-sgc-stimulator/口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。 SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencesGCinhaledpulmonary hypertensionCOPDPK/PDhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-merck-keytruda-subcutaneous-dutch-court-halt/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-merck-keytruda-subcutaneous-dutch-court-halt/据STAT报道,荷兰法院命令默沙东在多个欧洲国家停止生产和销售Keytruda皮下制剂。 仅能读取公开导语,原告、依据和范围在此未经核实。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTbusinessKeytrudasubcutaneouspatentMerckEuropehttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-perk-inhibitor-apl-11056-clinical-candidate/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-perk-inhibitor-apl-11056-clinical-candidate/团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePERKkinaseintegrated stress responselead optimizationLLEhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-polq-polymerase-inhibitors-benzimidazoles-purines/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-polq-polymerase-inhibitors-benzimidazoles-purines/POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTsciencePOLQDNA repairsynthetic lethalityPARPoncologyhttps://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-sulfonium-echinocandins-cryptococcus/https://themedchemdigest.com/zh/articles/2026-10-09-sulfonium-echinocandins-cryptococcus/对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。Fri, 09 Oct 2026 00:00:00 GMTscienceechinocandinantifungalCryptococcuspneumocandinnatural product