MicroEDで絶対配置を確定したキナゾリン系Nav1.7阻害薬、げっ歯類で経口鎮痛効果
- ライブラリー由来の弱いキナゾリンヒットから約20誘導体のSARを進め、Nav1.5に対する選択性を備えたサブマイクロモル活性のキラルリードを得た。
- 絶対配置はMicroEDで決定され、大きな結晶なしに活性エナンチオマーが明確になった。
- 経口曝露は許容範囲で、2種のげっ歯類疼痛モデルで効果を示し、44標的のオフターゲット試験もクリーン。Nav1.7ノックアウト神経細胞対照も標的特異性を支持する。
💡 ポイント
Nav1.7は選択性とトランスレーションで多くのプログラムが躓いてきた標的なので、まず見るのはオフターゲットの清潔さとノックアウト細胞での対照だ。ただ活性はまだ控えめで必要用量も高く、候補ではなく出発点の骨格と見るべきだろう。実務的な収穫はMicroEDで、初期リードのキラリティーをナノ結晶から決められればエナンチオマー探しの数週間を節約できる。