一回のセレクションでヒットと生物学的知見の両方が得られた点が秀逸だ。タンパク質間相互作用面に乗るマクロ環はそのままでは創薬向きとは言いにくく、三者複合体の構造を手がかりに細胞膜透過性のある分子へ小型化できるかが私の関心事。CHD4上の第二部位はその新たな足がかりになる。関連リモデラーへの選択性も確認したい。

見出しは作用時間だが、より興味深いのは常時荷電したアンモニウムという設計だ。投与部位からの洗い流しが遅くなり、長時間作用の理由になっていそうだ。ただ50時間を超える遮断なら、有効性より先に局所の神経毒性・筋毒性のデータを見たい。

柔軟なピペリジンを縮環二環に固定するのは選択性を磨く定石で、今回は成功したようだ。ただ炭素骨格が増えた分の脂溶性と脳移行性のコストは入れ込む前に確認したい。CNS標的はどちらにもシビアだ。変異体優先の選択性が酵素アッセイだけでなく細胞でも保たれるかも要確認。

STAT6は平坦で極性の高いSH2面をもつ転写因子で、阻害薬が苦戦しやすく、分解薬なら回避できる典型的な標的だ。ホスホペプチドから出発したPROTACで経口曝露を得た点が真の成果。分子量と極性をどう抑えたか、またSTATファミリー選択性が初代T細胞でも保たれるかを知りたい。

γリン酸を使ってワーヘッドを位置決めする発想が巧みで、GTP型への選択性がポケットだけでなくヌクレオチド自体に由来する。比べたいのはRAS(ON)三者複合体阻害薬で、あちらはシクロフィリンAを要するが本系は不要だ。アクリルアミドの反応性とプロテオーム全体でのシステイン選択性も、GDP型結合薬以上に重要になる。

リジンを狙う共有結合化学はシステインよりはるかに少なく、SHP2そのものよりも、リジンで細胞活性ヒットを実際に出せるワークフローが収穫だ。気になるのは反応性と安定性のバランスで、リジン向け求電子剤は加水分解や可逆性の問題を抱えやすい。プローブと呼ぶ前にプロテオーム全体の選択性データがほしい。

ランダム分割では好成績なのに新規ケモタイプで崩れるDEL学習モデルは、DELキャンペーンから別シリーズを立ち上げようとする場面でまさに痛い目に遭う点だ。3標的は小規模なパネルだが、同一データで物理ベース手法と同条件で比較した点は有用。ライブラリが未サンプリングの骨格でMLトリアージをどこまで信頼するかの目安にしたい。