一个原子翻转CRBN降解剂选择性:从NSD2转向GSPT1
- NSD2降解剂LLC0424同时作用于GSPT1,仅改变一个原子,就得到两个结构相近的类似物:NSD2选择性的424-ND和GSPT1选择性的424-GD。
- 424-ND在前列腺癌细胞中抑制雄激素受体信号,424-GD则诱导整合应激反应。
- 生物膜层干涉实验显示两个靶点的三元复合物协同性不同,模拟提示不同的低能构象可能是选择性差异的原因。
💡 要点
这里的降解选择性取决于三元复合物协同性,而不是二元结合亲和力,这正是我希望在SAR表里看到的数据。如此接近的一对化合物可直接作为NSD2和GSPT1的探针组合。我想进一步确认全蛋白质组选择性,以及协同性趋势在细胞内是否成立。
Single-Atom Modification Enables Reversal of Degradation Selectivity between NSD2 and GSPT1 ↗