原子1つの違いでCRBN分解薬がNSD2選択的からGSPT1選択的へ反転
- NSD2分解薬LLC0424はGSPT1にも作用しますが、原子を1つ変えるだけで、NSD2選択的な424-NDとGSPT1選択的な424-GDという近縁の2化合物が得られました。
- 424-NDは前立腺がん細胞でアンドロゲン受容体シグナルを抑え、424-GDは統合ストレス応答を誘導しました。
- バイオレイヤー干渉法で標的ごとに異なる三者複合体の協同性が示され、シミュレーションでは安定な立体配座の違いが選択性の差を説明しうるとされています。
💡 ポイント
分解選択性を決めているのは二者結合の親和性ではなく三者複合体の協同性で、SARの表にまさに載せたいデータです。これほど近い一対の化合物は、NSD2とGSPT1のプローブセットとしてそのまま使えます。プロテオーム全体での選択性と、細胞内でも協同性の傾向が保たれるかを確認したいところです。
Single-Atom Modification Enables Reversal of Degradation Selectivity between NSD2 and GSPT1 ↗