新型二氢吡啶衍生物成为强效Caspase-1拮抗剂
- 研究报告了一系列新型二氢吡啶衍生小分子，作为炎症小体信号通路核心半胱氨酸蛋白酶——Caspase-1的拮抗剂。
- Caspase-1的激活可促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟，因此长期以来一直是炎症及炎症小体相关疾病研究的重要靶点。
- 二氢吡啶骨架通常与钙通道药理学相关，本研究首次将其作为Caspase-1拮抗作用的化学母核加以探索。
- 研究者通过体外荧光酶学检测法对化合物的Caspase-1拮抗活性进行了表征。
- 除生化检测外，研究还采用细胞成像技术考察化合物在细胞环境中的行为及靶点结合情况。
- 该研究发表于《ChemMedChem》，将这一二氢吡啶系列作为进一步开展Caspase-1／炎症小体导向药物化学研究的构效关系起点。
💡 要点
第一反应:这不就是硝苯地平骨架吗,居然出现在caspase-1的SAR表里。这一步挺大胆,甚至有点冒险——DHP在化学骨架里算是药理学「负担」最重的一类,所以在为这个苗头化合物兴奋之前,我会立刻要求做L型钙通道的对照筛选,以及更广泛的Cav/hERG panel;把靶点换成蛋白酶,不代表那个血管舒张的隐患就凭空消失了。 caspase-1本身倒是个合理的靶点——活性位点半胱氨酸可成药,拟肽类抑制剂也有先例可循——但这里真正的难点不是效力,而是在caspase家族内部的选择性。 荧光酶活实验加细胞成像的组合,方法论上是对的:光看生化IC50,根本分不清是真正的拮抗作用,还是聚集、螯合,或者脱靶打到了其他通道;成像至少能在投入完整选择性筛选之前,先做一轮细胞层面靶点结合的早期核查。