基于ChemBERTa的虚拟筛选发现可用于阿尔茨海默病治疗的CASP4抑制剂再利用候选物
- 基于配体的虚拟筛选流程从DrugBank数据库中挖掘CASP4抑制剂候选物,将对接分数排序与SMILES衍生的ChemBERTa嵌入及理化描述符相结合。
- 基于ChemBERTa与理化特征融合训练的随机森林分类器以高准确性区分活性与非活性化合物,并在排名靠前的命中化合物中实现了对活性化合物的有效富集。
- 基于实验pIC50值训练的配套随机森林回归模型,按预测效力对候选化合物进行排序。
- 通过化学信息学筛选、PK-PD评估与分子对接,将候选范围缩小至五个DrugBank化合物。
- 分子动力学模拟与MM/PBSA自由能分析证实了顶级候选物的稳定结合构象。
- 该流程为针对CASP4(一种与神经炎症和细胞焦亡相关的caspase)的阿尔茨海默病药物再利用提供了新路径。
💡 要点
真正打动我的是DrugBank这个出身,而不是筛选过程本身有多严格:经过对接、ChemBERTa/RF分类和MM/PBSA之后留下来的5个候选物,本身就有已知的ADMET数据,进动物模型也不需要从头合成——这是一般的先导发现项目很难拿到的可及性捷径。CASP4的口袋是半胱天冬酶家族常见的催化Cys-His二联体,所以MD轨迹真正该回答的问题是:这些骨架是否真的结合在那个二联体上,还是只是停在外围的外部位点——单靠结合能算不出这一点。选择性是悬而未决的疑点:caspase-1/3/4折叠同源性很高,在神经炎症背景下脱靶抑制其他半胱天冬酶很可能适得其反。方法学上,把ChemBERTa嵌入叠加到经典描述符上做RF分类,比单纯按对接分数排序更合理,但在把pIC50回归模型的预测外推到训练分布之外之前,我还是想看到留出化学型的验证结果。