ChemBERTaによる仮想スクリーニングでアルツハイマー病治療に転用可能なCASP4阻害剤候補を同定
- リガンドベースの仮想スクリーニングパイプラインにより、DrugBankからCASP4阻害剤候補を探索。ドッキングスコアによる優先順位付けに、SMILES由来のChemBERTa埋め込みと物理化学的記述子を組み合わせた。
- ChemBERTaと物理化学的特徴を統合したランダムフォレスト分類器が活性/非活性化合物を高精度に識別し、上位ヒットの中で活性化合物を効果的に濃縮した。
- 実験的pIC50値で学習した対のランダムフォレスト回帰モデルが、予測効力に基づき候補化合物を順位付け。
- ケモインフォマティクスによる絞り込み、PK-PD評価、分子ドッキングにより候補を5つのDrugBank化合物に絞り込んだ。
- 分子動力学シミュレーションとMM/PBSA自由エネルギー解析により、上位候補の安定した結合様式を確認。
- 本手法は、神経炎症やパイロトーシスに関与するカスパーゼであるCASP4を標的としたアルツハイマー病治療薬への、ドラッグリポジショニングの道筋を示す。
💡 ポイント
今回本当に評価したいのはDrugBank由来という出自であって、絞り込みの厳しさそのものではない——ドッキング、ChemBERTa/RF分類、MM/PBSAを生き残った5化合物はすでにADMETが分かっており、動物モデルに進むのに新規合成も要らない。これは通常のヒット探索ではなかなか得られないトラクタビリティの近道だ。CASP4のポケットはカスパーゼ共通の触媒Cys-Hisダイアッドなので、MDトラジェクトリが答えるべき本当の問いは、これらのスキャフォールドが本当にそのダイアッドに結合しているのか、それとも周辺のエキソサイトに乗っているだけなのか——結合エネルギーだけではそこは分からない。選択性は未解決のフラグだ。カスパーゼ1/3/4はフォールド相同性を共有しており、神経炎症の文脈でのオフターゲットカスパーゼ阻害は裏目に出かねない。手法面では、ChemBERTa埋め込みを古典的記述子に重ねてRFでトリアージするのは純粋なドッキングスコアによるランキングより理にかなったアップグレードだが、pIC50回帰モデルを学習分布の外まで信頼する前に、ホールドアウトのケモタイプ検証は見ておきたい。