2026-10-06 · Aβ aggregation inhibitors (lanosterol derivatives) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
优化后的羊毛甾醇衍生物可透过血脑屏障并降低AD小鼠Aβ负荷
Alzheimer's diseaseamyloid-betalanosterolCNSnatural product
- 羊毛甾醇可抑制蛋白聚集,但理化性质和药代较差,作者因此调节了3位羟基和脂肪侧链周围的亲水-亲脂平衡。
- 系统筛选得到化合物10,代谢稳定性和成药性质明显改善。
- 口服化合物10可改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆缺陷并降低Aβ负荷。
💡 要点 天然产物甾醇很少能通过第一轮药代评估,通过调节3位羟基和侧链极性获得口服脑暴露,是我最想借鉴的部分。悬而未决的是作用机制:单一小鼠模型的疗效容易被高估,我想先看到靶点结合和甾醇通路脱靶方面的数据。
Discovery of a BBB-Penetrant Lanosterol Derivative as an Aβ Aggregation Inhibitor for Alzheimer’s Disease ↗