ラノステロール誘導体を最適化、BBBを透過しADマウスでAβ蓄積を抑制
- ラノステロールは凝集抑制作用を持つが物性とPKが乏しいため、3位水酸基と脂肪族側鎖まわりの親水・疎水バランスを調整した。
- 系統的なスクリーニングで化合物10を見いだし、代謝安定性と物性が大きく改善した。
- 化合物10の経口投与は、アルツハイマー病モデルマウスで記憶障害を回復させ、Aβ蓄積を減少させた。
💡 ポイント
天然物ステロールが最初のPK評価を越えるのは稀で、3位水酸基と側鎖の極性調整で経口のCNS曝露を得た点は参考にしたい。気になるのは作用機序で、単一マウスモデルの有効性は過大評価しやすく、標的への結合実証とステロール経路へのオフターゲット影響のデータが欲しい。