共价环多醇氮丙啶实现脑渗透且选择性的GBA2抑制剂
- GBA2一直缺乏能与GBA1和葡萄糖神经酰胺合酶区分的抑制剂。研究团队以此前的β-D-阿拉伯呋喃糖型活性探针为基础,构建了含环氧化物、环状硫酸酯和N-烷基氮丙啶等亲电基团的环多醇聚焦库。
- 针对GBA1、GBA2、GBA3和葡萄糖神经酰胺合酶的评估,发现了选择性作用于GBA2的共价抑制剂。
- 先导化合物被报道为首个能在体内选择性失活GBA2的脑渗透共价抑制剂。
💡 要点
把活性探针骨架转化为体内工具化合物,这条路径很巧妙,而对GBA1和GCS的选择性正是GBA2研究所缺的。做鞘脂或溶酶体贮积症的人可以直接用它。我的疑问是体内暴露下的共价脱靶谱,氮丙啶并非温和的亲电试剂。