第二代AOH1996类似物:精准打击癌症相关PCNA异构体
- 针对首创的caPCNA选择性抑制剂AOH1996,通过系统改造其四个药效团区域,开发出第二代类似物。
- 综合运用取代基变换、生物电子等排替换、连接基调整和骨架跃迁等策略对母体化合物进行优化。
- 先导类似物相比AOH1996在癌细胞中的效力和肝微粒体代谢稳定性均显著提升。
- 在包括神经母细胞瘤及乳腺癌、结直肠癌在内的多种癌细胞系中对化合物进行了评价。
💡 要点
系统性地改造四个药效团区域——取代基、生物电子等排体、连接基和骨架跃迁——是一场扎实的第二代SAR攻坚,而不是敷衍的小修小补。将更强的癌细胞效力与更好的肝微粒体稳定性同时实现,才是caPCNA相互作用干扰剂真正需要的组合,因为这类浅表的蛋白界面结合口袋往往最先在代谢上出问题。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗