がん特異的PCNAアイソフォームを狙う、第二世代AOH1996誘導体
- がん特異的PCNA(caPCNA)を選択的に阻害する初の低分子AOH1996について、4つの薬効団領域それぞれを系統的に修飾し第二世代誘導体を創出した。
- 置換基変換、バイオアイソスター置換、リンカー調整、スキャフォールドホッピングを駆使して親化合物の改良を図った。
- リード誘導体はAOH1996と比べ、がん細胞に対する効力と肝ミクロソームでの代謝安定性が大きく向上した。
- 神経芽腫や乳がん・大腸がんを含む複数のがん細胞株で化合物の評価を行った。
💡 ポイント
4つの薬効団領域——置換基、バイオアイソスター、リンカー、スキャフォールドホッピング——を系統的に検討したのは、単なる小手先の改良ではなく本格的な第二世代SARキャンペーンだ。がん細胞効力の向上と肝ミクロソーム安定性の改善を両立させた点こそ、浅く相互作用界面主体のcaPCNA阻害分子にとって本当に重要で、こうしたポケットは代謝的に真っ先に崩れやすい。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗