2026-09-12 · Bioorthogonally activated covalent warheads (masked Michael acceptors) · Journal of the American Chemical Society (ACS) J. Am. Chem. Soc. 2026, 148 (38), 41661
环辛炔点击反应触发Cope消除,解封Michael受体弹头并释放报告分子
covalent inhibitorsbioorthogonal chemistryMichael acceptorCope eliminationcyclooctyne
- 先用羟胺封闭Michael受体,再通过与环辛炔的生物正交反应触发Cope消除,在温和条件下恢复亲电位点。
- 该方法适用于多种弹头,包括不饱和羰基、氰基、磺酰基、膦酸酯和马来酰亚胺,且活化速率可调。
- 功能化环辛炔可同时释放成像或功能性分子,所得信号可直接反映活化事件。
- 应用于共价抑制剂时,在细胞中实现了可控活化。
💡 要点 被掩蔽的弹头能否真正解决丙烯酰胺类先导物的脱靶反应性问题?把Michael受体封闭为羟胺,再用环辛炔点击解封,只在加入触发剂的位置开启共价结合,思路相当巧妙。仅凭摘要我还无法判断,想先看到速率常数、含羟胺的前体是否保留靶点亲和力,以及环辛炔的体积和亲脂性与常规弹头相比如何。
A Click-Triggered Bioorthogonal Strategy for Dual Activation of Covalent Warheads and Reporter Payloads ↗