シクロオクチンのクリックでCope脱離を誘起し、Michael受容体ウォーヘッドを活性化してペイロードを放出
- Michael受容体をヒドロキシルアミンでマスクし、シクロオクチンとの生体直交反応でCope脱離を起こして、温和な条件で求電子部位を再生します。
- 不飽和カルボニル、シアノ、スルホニル、ホスホネート、マレイミドなど幅広いウォーヘッドに適用でき、活性化速度も調整できます。
- 機能化シクロオクチンを使えば、イメージング用などのペイロードを同時に放出でき、活性化を示すシグナルが得られます。
- 共有結合性阻害剤に応用し、細胞内で制御された活性化が示されました。
💡 ポイント
マスクしたウォーヘッドは、アクリルアミド系リードのオフターゲット反応性をついに解決できるのでしょうか。Michael受容体をヒドロキシルアミンで保護し、シクロオクチンのクリックで解除する設計は、トリガーを加えた場所でだけ共有結合性をオンにできる点が巧みです。ただしアブストラクトだけでは判断できないため、速度定数、ヒドロキシルアミン体が標的親和性を保つか、シクロオクチンの大きさや脂溶性が通常のウォーヘッドと比べてどうかを確認したいところです。