化学家报道基于氮杂吲哚骨架的新型变构SHP2抑制剂
- SHP2是一种细胞质酪氨酸磷酸酶,参与致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)及免疫检查点信号传导,是肿瘤学和肿瘤免疫学领域备受关注的靶点。
- 此前的变构SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,但可能面临耐药突变或药代动力学方面的局限性,因此仍需探索新的化学骨架。
- 本预印本报道了一系列基于N-芳基-1H-氮杂吲哚衍生物的新型变构SHP2抑制剂,体现了从正构(活性位点)抑制策略向变构抑制的转变。
💡 要点
那个浅平、高度保守的催化口袋,正是orthosteric SHP2项目在我手上也一直做不出来的原因——所以转向allosteric一点都不意外。讽刺的是,像TNO155这类已进入临床的allosteric抑制剂,已经在那个allosteric通道里出现了耐药突变。新的化学骨架得拿出证据证明自己真能避开这些热点突变,而不是换个骨架接着占同一个口袋。