化学者ら、アザインドール骨格を持つ新規アロステリックSHP2阻害剤を報告
- SHP2は、がん遺伝子性の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)シグナルや免疫チェックポイントシグナルに関与する細胞質チロシンホスファターゼであり、がん・免疫腫瘍学領域で注目されている標的である。
- 既存のアロステリックSHP2阻害剤は臨床試験段階に達しているものの、耐性変異や薬物動態上の課題に直面することがあり、新たな化学構造の探索が求められている。
- 本プレプリントでは、活性部位(オルソステリック)阻害から転換し、N-アリール-1H-アザインドール誘導体を基盤とする新規アロステリックSHP2阻害剤群が報告されている。
💡 ポイント
あの浅くて保存された触媒ポケットこそ、オーソステリックSHP2プログラムが自分の手元でも全く進まなかった理由そのもの——だからアロステリックへのシフトは驚きではない。ただ皮肉なのは、TNO155のような臨床段階のアロステリック阻害剤が、まさにそのアロステリックトンネル内で耐性変異を獲得済みという点。新しいケミオタイプには、同じポケットを別の骨格で占有するだけでなく、そのホットスポットを実際に回避できることを示してほしい。