卷曲螺旋掩蔽使T细胞接合器在肿瘤蛋白酶切割前保持沉默
- 抗CD3 Fab(OKT3、UCHT1)通过可被蛋白酶切割的连接肽融合亮氨酸拉链卷曲螺旋结构域,从空间上被掩蔽,并与靶向PSMA或HER2的纳米抗体组合。
- 掩蔽显著降低了CD3结合,蛋白酶切割后大部分结合得以恢复,重组CD3和T细胞表面CD3均如此。
- 掩蔽型分子不激活Jurkat细胞,而去掩蔽后的分子可激活。
- 含MMP2可切割连接肽的版本在PBMC共培养中以MMP2依赖方式杀伤PSMA阳性和HER2阳性癌细胞,旨在降低靶点相关的脱瘤毒性。
💡 要点
吸引人的地方在于掩蔽是模块化的:换掉可切割连接肽,同一个亮氨酸拉链骨架原则上就能改配其他蛋白酶,比把单一设计焊死更灵活。我会追问的是切割后与未掩蔽分子的结合差距,因为只恢复了“大部分”而非全部,而且MMP2并非严格局限于肿瘤。这里只用了Jurkat和PBMC共培养,所以脱瘤安全性目前仍只是目标,还不是数据。