コイルドコイルのマスクで、腫瘍プロテアーゼに切られるまでT細胞エンゲージャーを不活性に保つ
- 抗CD3 Fab(OKT3、UCHT1)にロイシンジッパー型コイルドコイルを切断可能なリンカー経由で融合して立体的にマスクし、PSMAまたはHER2を標的とするナノボディと組み合わせた。
- マスクによりCD3結合は大きく低下し、プロテアーゼ切断で大部分が回復した。組換えCD3でもT細胞上のCD3でも同様であった。
- マスク型はJurkat細胞を活性化せず、マスク解除型は活性化した。
- MMP2で切断されるリンカーを持つ型は、PBMC共培養でPSMA陽性およびHER2陽性がん細胞をMMP2依存的に殺傷し、オンターゲット・オフ腫瘍毒性の抑制を狙う。
💡 ポイント
魅力はマスクがモジュール式な点だ。切断リンカーを差し替えれば、同じロイシンジッパーの足場を別のプロテアーゼ向けに調整できる可能性があり、設計を一つに固定するより柔軟だ。気になるのは切断後と非マスク型の結合の差で、回復は「大部分」であって完全ではない。MMP2も腫瘍に厳密に限定された酵素ではない。ここで示されたのはJurkatとPBMC共培養のみなので、オフ腫瘍の安全性は目標であって、まだデータではない。