Hsc70招募型降解剂利用分子伴侣介导自噬实现靶向蛋白降解
- 研究人员开发了Hsc70介导的靶向嵌合体（Hsc70TAC），这是一类双功能小分子，通过将Hsc70结合配体与目标蛋白（POI）配体连接而成，通过分子伴侣介导自噬（而非PROTAC所依赖的泛素-蛋白酶体途径）诱导目标蛋白降解。
- 该策略有望扩大可降解靶点的范围，包括部分胞质蛋白和细胞膜蛋白，并为应对与蛋白酶体依赖型降解剂相关的耐药风险提供了替代途径。
- 研究在多种蛋白类别中验证了该方法的降解活性，包括转录调控因子BRD4、调控蛋白MDM2，以及细胞膜免疫检查点蛋白PD-L1，涵盖多种细胞背景。
- 一种靶向BRD4的先导化合物B-2表现出良好的药代动力学特性，并在体内实现了显著的BRD4降解，为Hsc70TAC这一新模式的进一步开发提供了支持。
💡 要点
一条彻底绕开CRBN/VHL的降解途径，不管靶点是什么都值得关注——CMA招募完全跳过泛素-蛋白酶体那套工具箱，理论上应该与那些拖垮 PROTAC临床候选物的耐药机制（新底物突变、E3下调）正交。 我最想追的结果是PD-L1——通过LAMP2A转移将一个膜蛋白拉入分子伴侣介导自噬，这是基于UPS的PROTAC在结构上根本做不到的事。 让我保持怀疑的是Hsc70这一端的配体——KFERQ基序识别天生就杂乱，所以在信任这套SAR之前，选择性和脱靶伴侣底物干扰都需要认真核查。B-2的体内PK数据和干净的BRD4降解至少把连接子/合成化学这一块的风险降下来了，足以把它当作一个平台而不只是概念验证来看待。