Hsc70動員型分解誘導剤、シャペロン介在オートファジーで標的タンパク質分解を実現
- 研究チームは、Hsc70結合性リガンドと標的タンパク質（POI）のリガンドを連結した二官能性小分子「Hsc70TAC」を開発した。これはPROTACが利用するユビキチン・プロテアソーム経路ではなく、シャペロン介在オートファジー（CMA）を介して標的タンパク質の分解を誘導する。
- この手法は、細胞質タンパク質や細胞膜タンパク質を含む分解可能な標的の範囲を拡大し、プロテアソーム依存型分解剤に伴う耐性リスクへの対応策となる可能性がある。
- BRD4、MDM2、さらに細胞膜タンパク質であるPD-L1など複数のタンパク質クラスにわたり、さまざまな細胞環境下での分解活性が示された。
- BRD4を標的とする先導化合物B-2は良好な薬物動態特性を示し、in vivoでも顕著なBRD4分解を達成し、Hsc70TACモダリティのさらなる開発の可能性を裏付けた。
💡 ポイント
CRBN/VHLを完全に迂回する分解経路というだけで、ターゲットを問わず注目に値する——CMAによるリクルートはユビキチン・プロテアソーム系の道具立てをそっくり避けるので、PROTACの臨床リードを潰す耐性機構（ネオ基質変異、E3ダウンレギュレーション）とは直交するはずだ。 真っ先に追いたいのはPD-L1の結果だ——LAMP2A輸送を介して膜タンパク質を引き込むというのは、UPS依存型PROTACには構造上不可能な芸当だ。 懐疑的なのはHsc70側のリガンドだ——KFERQモチーフ認識は設計上プロミスキュアスなので、SARを信用する前に選択性とオフターゲットのシャペロンクライアント破壊をきちんと検証する必要がある。B-2のin vivo PKとクリーンなBRD4ノックダウンは、少なくともリンカー合成化学のリスクを下げており、単なる概念実証ではなくプラットフォームとして扱う価値がある。