大规模虚拟筛选发现新型强效TAAR1激动剂,或用于精神分裂症治疗
- TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。
- 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。
- 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。
- 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。
- 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。
- 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。
💡 要点
最先跳出来的数字是命中率——从6500万个分子的对接筛选中挑出55个候选,实验验证后14个(约25%)确实具有TAAR1激动活性。对于基于活性态模型的GPCR结构筛选来说,这个命中率相当亮眼,而且cryo-EM证实了预测的结合姿势,说明这不只是对接分数好看而已。真正让人兴奋的是药理学数据——脑内暴露量高、效力超过ulotaront,在PPI实验中又不引起僵直,这正是非多巴胺机制承诺要交付的东西。Ulotaront现在成了所有TAAR1激动剂必须跨越的门槛,这三个化合物做到了。接下来要看这套SAR能否推广到其他化学骨架上。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗