大規模バーチャルスクリーニングで統合失調症標的TAAR1の新規強力アゴニストを発見
- TAAR1は、統合失調症治療における非ドパミン系の新たな薬剤標的として注目されているGタンパク質共役受容体(GPCR)である。
- 研究チームは、TAAR1の活性化状態モデルに対し、約6500万種の化合物を対象とした構造基盤バーチャルスクリーニングを実施した。
- 上位55化合物を実験的に検証した結果、14化合物がTAAR1アゴニストとして真の活性を示し、その効力はミッドナノモルからマイクロモルの範囲であった。
- その後のヒット化合物の最適化により、ナノモル濃度で効力を示すアゴニストが得られ、クライオ電子顕微鏡(cryo-EM)構造によってドッキングで予測された結合様式が確認された。
- 最適化された3つのアゴニストは高い脳内移行性を示し、その効力は臨床開発中のTAAR1標的抗精神病薬候補ウロタロント(ulotaront)を上回るとされた。
- マウスでは、これら3化合物がいずれもアンフェタミン誘発性のプレパルス抑制の乱れ(統合失調症モデル)を正常化し、従来の抗精神病薬に一般的な副作用であるカタレプシーを引き起こさなかった。
💡 ポイント
まず目を引くのは数字だ——6500万分子のドッキングスクリーニングから選ばれた55の上位ヒットを実験検証し、14個(約25%)が本物のTAAR1アゴニスト活性を示した。活性化状態モデルを使った構造ベースGPCRスクリーニングとしては驚くほど高いヒット率で、単なるドッキングスコア遊びではないことがcryo-EMによる結合ポーズの確認で裏付けられている。薬理プロファイルはさらに魅力的だ——脳内移行性が高く、ウロタロントを上回る効力を持ち、PPIアッセイでカタレプシーを誘発しない。これこそ非ドーパミン作動性という売り文句が実際に効いている証拠だ。ウロタロントはもはや全TAAR1アゴニストが超えるべき基準となったが、この3化合物はその基準を突破した。あとはこのSARが他の骨格にも一般化するかが見もの。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗