手性分子成功锁定细胞死亡开关BAX
- 这篇研究亮点介绍了一种具有立体选择性、可与半胱氨酸反应的分子,它将促凋亡蛋白BAX锁定在无活性构象,从而阻断程序性细胞死亡。
- 经过优化得到一种适合体内给药的先导化合物,在急性肝损伤小鼠模型中减少了肝细胞死亡并维持了肝功能。
- 该化合物还保护了由健康供体及ALS患者来源干细胞分化而来的运动神经元,提示其在神经退行性疾病中可能具有更广泛的应用价值。
💡 要点
这种能在动物模型中经受住考验的结合模式之精妙,并不常见——用立体选择性、半胱氨酸定向的共价键将BAX锁定在无活性构象,而这一靶点领域此前几乎全是可逆PPI化学的天下。该化合物在肝损伤模型和ALS患者来源运动神经元中均表现出效果,说明这是真正的靶点结合,而非侥幸的交联剂;但我仍想看到脱靶半胱氨酸谱的数据。