片手性分子が細胞死スイッチBAXを無力化
- この研究ハイライトでは、立体選択的でシステイン反応性を持つ分子が、アポトーシス促進タンパク質BAXを不活性な立体構造に固定し、プログラム細胞死を阻止することを取り上げている。
- 最適化により、in vivo投与に適したリード化合物が得られ、急性肝障害マウスモデルにおいて肝細胞死を抑制し臓器機能を維持した。
- 同化合物は、健常者およびALS患者由来の幹細胞から作製した運動ニューロンも保護し、神経変性疾患への応用可能性も示唆された。
💡 ポイント
動物モデルまで生き残る結合様式の美しさにはなかなかお目にかかれない——BAXの不活性構造を立体選択的かつシステイン指向的な共有結合でロックする手法は、これまでほぼ可逆的なPPI創薬一色だった標的クラスに新風を吹き込む。肝障害モデルとALS患者由来運動ニューロンの両方で効果が持続した点は、単なる偶然のクロスリンカーではなく真の標的エンゲージメントを示唆するが、オフターゲットのシステインパネルはまだ見たい。