新型偶联化学在结合靶点时释放药物,无需内吞作用
- 研究人员提出了一种"结合即释放"(binding-to-release, BTR)策略,药物偶联物一旦结合靶点即可直接释放载药,而无需依赖受体介导的内吞作用。
- 该方法采用一种受SuFEx点击化学启发的新型生物偶联反应——磷(V)-苯酚交换(PhoPEx),其设计使结合口袋内的化学反应本身就能在偶联物结合靶点后将药物释放出来。
- 由于只有少数药物靶点能够实现高效内吞,这种结合触发的释放机制有望将偶联疗法拓展到那些内化效率较差的靶点上。
- 作者描述了以成纤维细胞活化蛋白(FAP)为靶点的偶联物概念验证研究,评估范围从体外实验一直延伸到患者来源的组织样本。
💡 要点
巧妙之处在于拓扑结构设计:只有当结合口袋中恰好有一个亲核残基(如Ser/Tyr/Lys)足够靠近P(V)中心时,这套机制才能成立——所以这并非通用解法,更像是需要针对每个靶点单独设计的问题,取决于口袋几何构型是否配合。SuFEx已经证明了自己足够稳健,能成为一个真正的点击化学平台,但PhoPEx的释放动力学和选择性能否在FAP之外的靶点上同样成立,才是真正悬而未决的问题——在患者组织中的概念验证令人鼓舞,但目前也仅限于一个靶点。我真正欣赏的是,它把释放机制彻底从内吞和溶酶体加工中解耦出来,而这恰恰是大多数ADC类方法在应对不内吞或转运缓慢的表面受体(如GPCR、部分离子通道、FAP这类基质标志物)时的实际瓶颈。如果这套化学能够推广开来,那将是偶联药物可及靶点空间的实质性扩展,而不只是连接子层面的小改进。
A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery ↗