第二代AOH1996类似物在靶向癌症相关PCNA方面效力提升
- PCNA(增殖细胞核抗原)参与至少11条不同的细胞通路;肿瘤细胞表达一种正常细胞中不存在的酸性异构体(caPCNA),这为癌症选择性药物靶点提供了可能。
- AOH1996是希望之城(City of Hope)开发的一款first-in-class小分子PCNA抑制剂,通过结合PIP-box口袋破坏caPCNA的蛋白质相互作用,从而选择性杀伤恶性细胞。
- 本文报道了围绕AOH1996骨架开发的第二代类似物,通过对四个药效团区域进行系统的构效关系研究(取代基改造、生物电子等排替换、连接子与杂原子修饰、骨架跃迁)而获得。
- 先导化合物在多种癌细胞系中表现出更高的细胞活性,并且肝微粒体稳定性优于第一代AOH1996,支持对该PCNA靶向化合物系列进行进一步的先导优化。
💡 要点
· 真正值得关注的不是活性数字本身,而是PIP-box口袋——这个长期被视为“难以成药”的浅表PPI界面——居然能支持横跨四个独立药效团区域的系统性构效关系研究。这说明这是一个真正的化学骨架,而不是运气好的HTS偶然命中。 · 通过取代基变换、生物电子等排、连接子与杂原子改造、骨架跃迁等系统性工作,同时拿到细胞活性提升“和”肝微粒体稳定性改善,这才是这个阶段该有的信号——如果只是活性上去了,我会怀疑是不是只是把一个代谢弱点换成了另一个。 · “对caPCNA选择性”这个说法,我会持保留态度,直到看到真正的治疗窗数据——正常细胞的反筛选和体内毒理,而不只是癌细胞系的IC50。酸性异构体选择性的故事很吸引人,但很容易被过度解读。 · 不过,第二代化合物在活性和稳定性两个维度上都优于第一代AOH1996,这正是PPI系列在这个阶段该走的方向。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗