第二世代AOH1996類縁体、がん関連PCNAへの効力向上を報告
- PCNA(増殖細胞核抗原)は少なくとも11種類の細胞内経路に関与しており、腫瘍細胞は正常細胞には見られない酸性アイソフォーム(caPCNA)を発現するため、がん選択的な創薬標的となり得る。
- AOH1996はシティ・オブ・ホープが開発したファースト・イン・クラスの低分子PCNA阻害剤で、PIPボックスポケットに結合してcaPCNAのタンパク質間相互作用を阻害し、悪性細胞を選択的に死滅させる。
- 本論文は、4つのファーマコフォア領域全体にわたる系統的な構造活性相関研究(置換基変換、バイオイソスター置換、リンカーおよびヘテロ原子改変、スキャフォールドホッピング)により構築された第二世代AOH1996類縁体について報告している。
- リード化合物は、複数のがん細胞株に対する細胞レベルの効力向上と、第一世代AOH1996を上回る肝ミクロソーム安定性を示し、このPCNA標的化合物群のさらなるリード最適化を後押しする結果となった。
💡 ポイント
・本当の見どころは活性の上昇そのものではない。PIP-boxポケットという、長年「創薬不可能」と見なされてきた浅いPPI界面が、4つの独立したファーマコフォア領域にわたる体系的なSARを実際に許容するという点だ。これは運の良いHITではなく、正真正銘のケミオタイプだ。 ・置換基変換・バイオイソスター・リンカー・スキャフォールドホッピングの網羅的な検討から、細胞レベルの活性向上「と」肝ミクロソーム安定性の改善の両方が得られているのは、この段階で欲しいシグナルそのもの。活性だけ改善していたら、単に別の代謝的弱点にすり替えただけではと疑っていただろう。 ・「caPCNAに選択的」という主張は、正常細胞でのカウンタースクリーニングとin vivo毒性データ――がん細胞株でのIC50だけでなく――で実際の治療域を確認するまでは、慎重に受け止めておく。酸性アイソフォーム選択性という物語は魅力的だが、誇張されやすい。 ・とはいえ、第一世代AOH1996を活性・安定性の両軸で上回っているのは、第二世代PPIシリーズとして望ましい軌道だ。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗