首个CRBN依赖性分子胶选择性降解剪接体支架蛋白WBP4
- 通过对CRBN结合化合物库进行蛋白质组学筛选并结合后续SAR优化,发现了dWBP4-1。
- 该化合物作为分子胶,通过典型的G-loop介导相互作用与CRBN形成三元复合物,招募剪接体相关支架蛋白WBP4(WW结构域结合蛋白4)。
- 降解反应迅速,在纳摩尔浓度下即可发挥作用。
- 据报道其在全蛋白质组范围内选择性很高,对其他转录本及可变剪接的影响极小。
- 确定了WBP4的最小降解决定子(约41个氨基酸)序列,并据此构建了融合标签降解平台"wTAG"。
- wTAG可实现单调、剂量依赖性的靶标降解,且不产生部分双功能降解剂常见的"钩状效应"。
💡 要点
通过经典G-loop介导形成CRBN三元复合物,这一点让人先松一口气——不是什么陌生的新生底物界面,而是临床上已经验证过的那个CRBN表面。约41个残基的紧凑degron才是真正值得关注的可成药性信号:这说明是一个明确的结构单元,而不是松散的无序区,意味着后续SAR可以走理性设计的路子,而不用全靠运气。纳米摩尔级效力加上号称的全蛋白质组高选择性是最吸睛的数字,但对于一个剪接体相关蛋白来说,"下游影响极小"这种说法我更想等到有正交的剪接/转录组数据支持后再采信。真正让我想搬到自己实验室里用的是wTAG:这种单价、无hook效应的degron标签,在靶点验证实验中比dTAG那类双功能体系更容易得到干净的剂量反应曲线——这一点和WBP4本身能否成药并无关系。