性质导向设计得到吸入型sGC激动剂frespaciguat,用于COPD相关肺动脉高压
- 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
- SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
- 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。
💡 要点
有意追求高清除率和低渗透性,与口服药的直觉相反,所以对吸入给药项目格外有参考价值。停留时间加肺内滞留的组合能否在人体中重现治疗窗,是我最想看到验证的地方。