物性駆動設計で吸入sGC刺激薬frespaciguatを創出、COPD合併肺高血圧向け
- 経口sGC刺激薬は全身性低血圧や換気血流不均衡の悪化を招き得るため、肺に局在させる設計が求められた。
- SARとPKの検討から、高い全身クリアランスと低い膜透過性が肺選択性の鍵と判明した。
- 化合物15(frespaciguat、MK-5475)は極めて強力で標的結合滞留時間が長く、吸入後の非結合型肺/血漿曝露比は200倍超。ラット慢性低酸素モデルで有効性を示した。
💡 ポイント
高クリアランス・低透過性をあえて狙う設計は経口薬の発想と逆で、吸入剤プログラムに有用な指針となる。滞留時間と肺内保持の組み合わせが、ヒトで治療域として再現するかを確認したい。