双功能吡啶连接子实现顺序、稳定的生物偶联
- 把硫蒽鎓离去基团和氟标签整合到同一吡啶骨架上,即可依次实现与烷基胺、再与半胱氨酸硫醇的化学选择性偶联。
- 由此形成的芳基-半胱氨酸连接具有非手性且稳定的特点,克服了现有生物偶联方法常见的可逆连接或立体化学不均一等局限。
- 该反应在两步偶联中均表现出优异的官能团兼容性和高化学选择性,适用于复杂的肽和蛋白质。
- 该平台已用于肽的后期多样化与订书肽化(stapling)以及蛋白质的位点选择性功能化。
- 研究人员还利用该方法构建了靶向HER2的抗体药物偶联物MRG002的类似物,可调节药物抗体比,且相较于传统连接化学,其在血清中的载荷保留率有所提升。
💡 要点
马来酰亚胺-半胱氨酸偶联的老毛病谁都清楚——逆迈克尔反应让载荷在血液循环中悄悄脱落,DAR也远没有说明书上那么稳定。这个吡啶/硫蒽鎓双功能骨架就是冲着这个问题去的:生成的芳基硫醚是非手性且水解稳定的,不用再担心非对映异构体混合物,也不用担心和血清巯基发生连接子交换。 先偶联胺、再偶联半胱氨酸,在同一个骨架上实现顺序化学选择性——这不是又一个NHS酯化学的变体,而是对正交载荷/标签安装真正有用的工具。 真正让我留意的是,他们没有止步于多肽订书肽的演示,而是构建了DAR可调的HER2 ADC(MRG002类似物),并证明其血清载荷保留率优于传统连接化学——这才是让方法学从学术噱头变成值得试用的证据。硫蒽鎓试剂的放大生产和成本,将决定它能否最终在GMP产线上取代马来酰亚胺。