CRBN降解剂清除PTP1B和TCPTP,重新激活抗肿瘤T细胞
- 研究人员将一种基于F2Pmp的PTP1B/TCPTP双重抑制剂,改造为招募CRBN的双功能降解剂X1。
- 与既往工具相比,X1在腹腔注射给药后显示出更高的效力、选择性和血浆暴露量。
- 同时降解两种磷酸酶可增强T细胞中的TCR信号传导以及肿瘤细胞中IFNγ驱动的JAK/STAT1信号,从而提升MHC-I抗原呈递。
- 在小鼠同源肿瘤模型中,单用X1或联合抗PD-1治疗均可增加T细胞浸润和活化,产生显著的抗肿瘤疗效。
💡 要点
F2Pmp类弹头一向带电荷、膜通透性差,没想到做成CRBN降解剂后腹腔给药还能有实打实的血浆暴露,这才是真正值得关注的地方——事件驱动型药理学硬是把一个本来难成药的磷酸酪氨酸模拟物救了回来。另外PTP1B和TCPTP催化位点几乎一模一样,很好奇三元复合物的形成能否在弹头自身选择性之外再多带来一点区分度。
Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗