CRBN分解誘導剤がPTP1BとTCPTPを除去し、抗腫瘍T細胞を再活性化
- 研究者らはF2Pmpを基盤とするPTP1B/TCPTP二重阻害剤を、CRBNをリクルートする二官能性分解誘導剤X1へと改変した。
- X1は従来のツールと比較して、腹腔内投与後の効力、選択性、血漿中曝露が向上している。
- 両ホスファターゼを分解することで、T細胞におけるTCRシグナルと腫瘍細胞におけるIFNγ誘導性JAK/STAT1シグナルが増強され、MHC-I抗原提示が高まる。
- マウス腫瘍モデルにおいて、X1は単独でも抗PD-1併用でもT細胞浸潤・活性化を増加させ、強い抗腫瘍効果を示した。
💡 ポイント
F2Pmp系ウォーヘッドは荷電性が強く膜透過性に乏しいのが定説なのに、それをCRBNデグレーダー化して腹腔内投与で血漿曝露が出ているのが率直に見どころ——イベント駆動型の薬理が、本来ドラッグアブルとは言い難いホスホチロシン模倣体を救っている格好だ。あとPTP1B/TCPTPはほぼ同一の触媒部位を持つので、ウォーヘッド単独の選択性を超えて三者複合体形成がどこまで識別能を上乗せできるのか気になる。
Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗