基于黄酮骨架的生物等排设计,开发靶向ER阳性乳腺癌的新型芳香化酶抑制剂
- 芳香化酶(CYP19A1)催化雄激素转化为雌激素的最后一步,其活性驱动雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的肿瘤增殖,是激素疗法长期验证的靶点。
- 现有的类固醇类和非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)作为一线疗法虽然有效,但存在耐药性和脱靶/耐受性等局限,促使研究人员寻找新的化学起点。
- 研究团队在黄酮衍生骨架(一种与现有AI药物类别结构不同的植物来源化合物类型)上采用生物等排替换策略,设计出一系列新型候选抑制剂。
- 通过计算方法评估了这些取代基对CYP19A1活性位点预测结合模式的影响,以及对理化性质和ADME(吸收、分布、代谢、排泄)相关特性的影响。
- 该设计的总体目标是获得能够抑制雌二醇生物合成、同时改善现有化学类型固有缺陷的先导化合物系列。
💡 要点
选黄酮骨架作为起点算是大胆——它在结构上与三氮唑类非甾体AI(来曲唑、阿那曲唑)以及甾体类的依西美坦相去甚远,但这种新颖性是双刃剑。首先要问的是:到底是什么在与血红素铁配位?非甾体AI起效靠的是三氮唑/咪唑氮螯合Fe3+,如果生物等排替换没有引入等效的配位基团,那所谓"结合改善"的预测很可能建模错了相互作用。其次,黄酮类化合物向来以葡糖苷酸化、溶解度差、CYP抑制不选择性著称(同工酶选择性才是AI最大的软肋,不只是CYP19A1效价问题)——生物等排替换可能只是把ADME问题挪了个地方,并没有解决。而且这篇还只停留在对接和物性预测阶段,没有IC50、没有CYP19A1/CYP3A4选择性比、没有细胞数据。骨架思路值得关注,但没有实测Ki之前,我只把它归入"观望,不追"一类。