神经酰胺模拟磺酰胺KPB82:bioRxiv预印本报道的选择性ACER2抑制剂
- ACER2可将神经酰胺水解为鞘氨醇和脂肪酸,此前尚无药理学工具。
- KPB82是带有类神经酰胺羟苯基丙基的十二烷磺酰胺,对ACER2抑制作用强,对酸性和中性神经酰胺酶活性很低,对ACER1和ACER3无明显抑制。
- 动力学显示为竞争性抑制,在AlphaFold3模型中对接显示其位于Zn2+配位组氨酸附近的底物口袋。
- 标题指出其可保护肿瘤细胞和原代细胞免受多柔比星细胞毒性。
💡 要点
ACER2此前没有工具化合物,所以这个竞争性、不碰ACER1/ACER3的命中分子很有价值。十二烷磺酰胺加羟苯基丙基头部,看起来就是神经酰胺模拟物,但Zn2+组氨酸附近的对接构象只是AlphaFold3假设。要相信其对多柔比星的保护作用,我还想先看到IC50数值、SAR系列和细胞内靶点结合证据。