换用双环胺使吲唑类LRRK2抑制剂的G2019S选择性窗口变宽
- 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
- 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
- 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。
💡 要点
把灵活的哌啶锁进稠合双环,是提高选择性的经典做法,这里看起来奏效了。投入之前我会先核算多出的碳骨架对亲脂性和脑暴露的代价,CNS靶点对这两者都很苛刻。突变体优于野生型的选择性还需要在细胞中而不只是生化水平上站得住。