结构导向设计获得避开III类RTK脱靶的野生型KIT选择性抑制剂
- III类受体酪氨酸激酶的ATP结合位点高度保守,使选择性抑制KIT十分困难;本研究采用结构导向的优化策略应对这一难题。
- 三唑并吡啶铰链结合基团提供了选择性的起点,中心连接子的改造则发展出活性和药代动力学更佳的“反向”芳基乙酰胺系列。
- 吡唑连接子及铰链结合基团的修饰使化合物在人血清存在下仍保持活性,末端芳基的调整减轻了CYP时间依赖性抑制,并提高了激酶组选择性。
- 晶体结构表明,门卫区附近连接子的立体电子效应可驱动选择性,最终获得适合长期治疗的先导化合物。
💡 要点
我最在意的不是铰链结合基团,而是连接子:门卫区附近的立体电子效应似乎换来了选择性,而III类RTK之间ATP位点高度相似本来很难做到这一点。这是值得借鉴到其他拥挤激酶家族的抓手。同一轮优化中还解决了CYP时间依赖性抑制和人血清下活性的问题,读起来就是奔着长期给药去的先导化合物。