双特异性GTAC将GPCR送入溶酶体实现拮抗
- GTAC是将受体结合臂与转铁蛋白受体(TfR1)结合臂相连的双特异性抗体。
- 它不是占据正构位点,而是诱导GPCR内吞并进入溶酶体降解。
- 已在BILF1、RXFP1和CCR6上得到验证,涵盖病毒、肿瘤与免疫相关的难成药靶点。
- 包括组成性活性在内的信号被完全抑制,效力明显高于传统抗体拮抗剂。
💡 要点
直接降解受体,绕开了GPCR常见的难题——找不到干净的正构或变构小分子,同时还能消除反向激动剂也难以完全压制的组成性信号。站在做小分子的立场看,它是抗体形式,口服暴露和组织穿透都无从谈起,TfR1招募也带来分布与安全性疑问。但对化学手段陷入僵局的GPCR而言,这确实是一条可行的替代机制。
GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗