GPCRをリソソームへ送る二重特異性GTACで受容体を拮抗
- GTACは、受容体結合部位とトランスフェリン受容体(TfR1)結合部位を組み合わせた二重特異性抗体です。
- オルソステリック部位を塞ぐのではなく、GPCRのエンドサイトーシスとリソソーム分解を誘導します。
- ウイルス由来のBILF1、がん関連のRXFP1、免疫系のCCR6など、創薬が難しい標的で実証されました。
- 構成的活性も含めてシグナルを完全に抑え、従来の抗体拮抗薬を大きく上回る効力を示しました。
💡 ポイント
受容体そのものを分解するので、GPCRで毎度つまずく「きれいなオルソ/アロステリック低分子が見つからない」問題を迂回でき、逆アゴニストでも抑えきれない構成的シグナルも断てます。手元の創薬に引きつけると、抗体フォーマットゆえ経口投与や組織移行は期待できず、TfR1動員に伴う分布や安全性の課題も残ります。それでも、化学が行き詰まったGPCRに対する現実的な別メカニズムになり得ます。
GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗