靶向赖氨酸的共价片段开辟SHP2变构抑制新途径
- 研究团队构建了一套将共价片段筛选与配体优先设计策略相结合的工作流程，用于寻找能与赖氨酸侧链（而非更常见的半胱氨酸）发生反应的化合物。
- 该研究聚焦于SHP2磷酸酶的变构“闩锁”区域，这是一个与酶的催化口袋以及之前已成药的变构隧道位点都不同的调控位点。
- 计算建模与实验表征相结合，用于指导片段筛选，并揭示闩锁位点赖氨酸的共价结合如何影响该蛋白的构象行为。
- 该方法得到了被描述为首批通过此闩锁位点发挥作用、具有细胞活性的强效共价化合物，表明该口袋能够支持功能性、类药物的结合，而不仅仅是结构表征对象。
- 研究结果确立了赖氨酸导向型共价化学作为SHP2变构调控的可行途径，为后续药物化学优化提供了起始化合物和作用位点。
💡 要点
赖氨酸导向的共价化学才是真正的赌注所在：与半胱氨酸丙烯酰胺相比，弹头化学和选择性筛选还远未成熟，所以在信任细胞活性数据之前，我首先想看到全蛋白质组范围内的赖氨酸反应性数据。 这个闩锁位点本身也确实是全新的——它与SHP099、TNO155一类变构抑制剂结合的位点截然不同，所以不是在拥挤的专利空间里重复布局。 片段筛选阶段就能直接筛出细胞活性化合物，这是个强信号，说明这个口袋形状特殊或存在高反应性赖氨酸，但赖氨酸化学的片段到先导优化，SAR周期会比我们熟悉的半胱氨酸弹头慢不少。真正的价值在于：为一个变构成药空间已经快挖尽的靶点，提供了全新的化学型和作用位点。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗