リジン標的型の共有結合性フラグメントがSHP2阻害への新たなアロステリック経路を開く
- 研究チームは、共有結合性フラグメントスクリーニングとリガンド起点の設計戦略を組み合わせた新しいパイプラインを構築し、システインではなくリジン側鎖と反応する化合物を探索した。
- 対象はSHP2ホスファターゼのアロステリックな「ラッチ」領域であり、触媒ポケットや従来創薬されてきたアロステリックトンネル部位とは異なる調節部位である。
- 計算科学的モデリングと実験的解析を組み合わせてフラグメント選定を導き、ラッチ部位のリジンへの共有結合がタンパク質の構造挙動に与える影響を解明した。
- この手法により、この部位を介して作用する初の強力かつ細胞内活性を示す共有結合阻害剤が得られ、このポケットが単なる構造解析対象ではなく機能的な薬剤結合部位となり得ることが示された。
- 本研究は、リジン指向型の共有結合化学がSHP2のアロステリック制御における有効な手段であることを示し、今後の医薬化学的最適化のための出発点となる化学構造と作用部位を提供する。
💡 ポイント
リジン指向型の共有結合化学こそが本当の賭けだと思う。ウォーヘッド化学や選択性の絞り込みは、システインアクリルアミドに比べてまだ未成熟なので、細胞活性データを信用する前にまずプロテオーム全体のリジン反応性データを見たい。 このラッチ部位自体も本当に新しい——SHP099やTNO155系のアロステリック阻害剤が結合する部位とは別物なので、混雑したIP空間の焼き直しではない。 フラグメントスクリーニングの段階でいきなり細胞活性を示すヒットが出るのは、このポケットの形状かハイパーリアクティブなリジンの存在を示す強いシグナルだが、リジン化学でのフラグメント・トゥ・リードは、慣れ親しんだシステインウォーヘッドに比べてSARサイクルが遅くなることを意味する。本当の価値は、アロステリック空間が枯渇しかけていたターゲットに対して、新しいケモタイプと部位を得たことにある。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗