借助结合动力学发现HDAC2选择性抑制剂KTT-1
- 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
- HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
- 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。
💡 要点
HDAC1/2活性位点几乎一样,只看IC50难以区分,按停留时间筛选才是出路;呋喃基的作用既有晶体结构又有QM支持,逻辑清晰、容易验证。细胞内偏向HDAC2而非HDAC1的化合物很少见,我想看到它在有真实脑暴露的神经元中也成立。