結合速度論を活用してHDAC2選択的阻害薬KTT-1を発見
- 酵素と阻害薬の結合について熱力学だけでなく速度論も評価することで、HDAC2選択的阻害薬KTT-1(化合物12)を見いだした。
- HDAC2との複合体のX線結晶構造とモデル化合物の量子化学計算から、2-フラニル基が選択性に寄与すると考えられる。
- 細胞では高度に相同なHDAC1よりHDAC2を優先的に阻害して神経突起伸長を促し、ストレス脆弱性マウスでは記憶とうつ様行動を改善した。
💡 ポイント
HDAC1/2の活性部位はほぼ同一だが、IC50だけでなく滞留時間で選別すれば突破口になる。フラニル基の寄与が結晶構造とQMの両面から裏づけられているのも検証しやすい。細胞でHDAC2優先を示す例は珍しく、脳内曝露を伴うニューロンでの再現を見たい。