2026-09-23 · BACE-1 (β-secretase) — fragment-grown cysteine-sulfoxide small-molecule inhibitor, natural-product-derived starting point (alliin) · chemRxiv
利用片段生长策略优化天然半胱氨酸亚砜类BACE-1抑制剂
BACE-1fragment-based drug designfragment growingmolecular dynamicsAlzheimer's diseasenatural product-derived
- 阿藿因(Alliin)是一种天然半胱氨酸亚砜化合物,可与BACE-1的催化二联体发生螯合作用,但药代动力学性质较差,限制了其作为药物先导化合物的应用。
- 研究人员以该核心结构为起点,采用分子动力学模拟指导的片段生长策略,旨在提高其结合亲和力和成药性。
- 目前这仍是早期阶段的计算/基于片段的优化研究,尚未产生经过验证的临床候选化合物。
💡 要点 从丙氨酸亚砜(alliin)这类食源性片段起步很诱人——毒性清除路径现成,手性也不用愁——但BACE-1生化层面再干净,临床上也是让一众优秀抑制剂折戟的坟场(verubecestat、lanabecestat、atabecestat都因安全性或疗效问题倒下)。纯靠计算做片段生长只是简单的那80%;如果没有SPR、ITC或晶体结构数据支撑这些MD构象,我更愿意把这些亲和力提升看作假设,而不是结果。
Optimizing Affinity and Pharmacokinetics of a Cysteine-sulfoxide Derivative as Potential Inhibitor of BACE-1 using Fragment Growing and Molecular Dynamics ↗