フラグメント成長法による天然由来システインスルホキシド系BACE-1阻害剤の最適化
- アリインは、BACE-1の触媒二残基をキレートする天然のシステインスルホキシドだが、薬物動態が乏しく、そのままでは医薬品候補としての利用が難しい。
- 研究チームは、この骨格を出発点として、分子動力学シミュレーションに基づくフラグメント成長法を用い、親和性と薬物様特性の向上を目指した。
- 現時点では初期段階の計算・フラグメントベースの最適化検討にとどまり、検証済みの臨床候補化合物ではない。
💡 ポイント
アリインのような食品由来フラグメントから出発するのは魅力的だ——毒性クリアランスは期待でき、キラリティーもタダで手に入る——が、BACE-1は生化学的にはきれいでも、臨床では有望な結合剤が次々潰れてきた墓場だ(verubecestat、lanabecestat、atabecestatはいずれも安全性・有効性で失敗している)。フラグメントを計算だけで伸長するのは簡単な部分にすぎない。SPRやITC、結晶構造でMDのポーズを裏付けるデータが出てこない限り、この親和性向上は仮説であって結果ではないと見ておきたい。