2026-10-05 · PKMYT1 inhibitors (CCNE1-amplified cancers) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
降低氢键供体的4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂,瞄准CCNE1扩增肿瘤
PKMYT1synthetic lethalityCCNE1quinazolineSAR
- 通过将氢键供体转换为受体来减少供体数,改善了4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂的成药性。
- 先导化合物12f酶抑制活性达纳摩尔级,对卵巢癌OVCAR-3细胞活性强,并与PARP抑制剂协同。
- 口服药代可接受,在OVCAR-3异种移植中有效且耐受良好。
💡 要点 削减氢键供体是改善激酶系列膜通透性和口服暴露的干净、可迁移的策略。与PARP抑制剂的协同在商业上更有看点,但PKMYT1赛道拥挤,我会先核实对其他激酶的选择性,以及12f与临床领跑者的比较。
Discovery of 4-Aminoquinazoline Derivatives as Potent PKMYT1 Inhibitors via Hydrogen Bond Donor-To-Acceptor Conversion for CCNE1-Amplified Cancers ↗