芳基氨基磺酸酯作为碳酸酐酶IX结合剂获得系统构效关系研究
- 合成了邻位、间位取代的芳基氨基磺酸酯,并通过热位移、酶抑制和活细胞竞争实验评估其对CA IX(缺氧实体瘤中过表达的同工酶)的结合。
- 最佳化合物对CA IX亲和力极高,与多种同工酶的X射线晶体结构揭示了决定亲和力和选择性的官能团。
- pH依赖性结合数据表明,去质子化带负电的氨基磺酸酯氮与活性位点锌配位。
💡 要点
CA抑制剂以磺酰胺为主,因此有晶体结构支撑的氨基磺酸酯构效关系是有价值的骨架多样化。肿瘤CA项目常栽在对CA I、II的选择性上,共晶结构给出了具体抓手。活细胞竞争数据比单纯重组酶实验更可信,但要称为类先导化合物,我还想看到缺氧细胞活性和理化性质。
Structure-Affinity and Selectivity of Aryl-Sulfamates as Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX ↗